Talazoparib et Axitinib pour les personnes atteintes d'un cancer du rein avancé précédemment traité

Critère d'intégration:

• Carcinome à cellules rénales métastatique ou non résécable prouvé par biopsie avec composante à cellules claires
• Traitement antérieur avec au moins 1 VEGFR TKI et 1 inhibiteur du point de contrôle immunitaire (ICI) PD-1/PD-L1. La combinaison VEGFR TKI plus ICI sera comptée comme 1 ligne de traitement. Au cours de la partie d'escalade de dose de l'étude, une exposition préalable à l'ITK n'est pas nécessaire.
• Portion d'escalade de dose : aucune ligne de traitement antérieure maximale. Portion d'expansion de la dose : maximum de deux lignes de traitement antérieures

• Fonction hématologique adéquate

  • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1,5 x 109/L
  • Numération plaquettaire ≥ 100 x 10^9 / L
  • Hémoglobine ≥ 9 g/dL
  • Aucune transfusion de concentré de globules rouges ou de plaquettes dans les 21 jours suivant le cycle 1 Jour 1

• Fonction rénale adéquate ≥ 60 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault

  ° Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine 30-59 ml/min selon Cockcroft-Gault) peuvent être éligibles à l'extension de dose de phase II

• Fonction hépatique adéquate, y compris :

  • Bilirubine totale ≤ 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
  • AST ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN) sans métastase hépatique
  • ALT ≤ 3 x limite supérieure de la normale (LSN) sans métastases hépatiques
  • AST ou ALT ≤ 5 x limite supérieure de la normale (LSN) pour les patients présentant des métastases hépatiques
  • Les patients atteints du syndrome de Gilbert connu peuvent être inclus si la bilirubine totale ≤ x 3 LSN
• Groupe coopératif de l'Est (ECOG) Statut de performance 0-2.
• Les patients doivent avoir une maladie mesurable par RECIST v1.1. Au moins une lésion mesurable ne doit pas avoir été irradiée auparavant.

• Les femmes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif lors du dépistage. Toutes les femmes seront considérées comme susceptibles de procréer à moins de répondre à des critères tels que :

  • Statut post-ménopausique atteint tel que défini par l'arrêt des règles régulières pendant au moins 12 mois consécutifs sans autre cause pathologique ou physiologique et avoir une hormone de stimulation folliculaire montrant un état postménopausique. Les femmes en aménorrhée depuis ≥ 12 mois sont toujours considérées comme en âge de procréer si l'aménorrhée est possiblement due à une chimiothérapie antérieure, à une anorexie, à un faible poids corporel, à une suppression ovarienne, à un traitement anti-œstrogène ou à d'autres raisons médicalement inductibles.
  • Hystérectomie documentée ou chirurgie d'ovariectomie bilatérale
  • Insuffisance ovarienne médicalement confirmée
  • Les participants sexuellement actifs et leurs partenaires doivent accepter d'utiliser des méthodes de contraception médicalement acceptées (c. méthodes de barrière, y compris les préservatifs, le préservatif féminin ou le diaphragme avec gel spermicide) pendant l'étude et pendant 7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude pour les femmes, et 4 mois pour les hommes.
• Récupération des toxicités initiales de grade CTCAE v5.0 ≤ 1 liées aux traitements antérieurs de l'étude, à moins que les événements indésirables ne soient cliniquement non significatifs à la discrétion de l'investigateur et/ou stables avec un traitement de soutien si nécessaire.
• Les patients doivent être disposés et capables de se conformer au protocole d'essai. Cela comprend le respect du plan de traitement, des visites programmées, des procédures de laboratoire et d'autres procédures d'étude.

Critères d'inclusion des participants pour l'expansion de la dose de la phase II

• Maximum 2 lignes de traitement antérieur. La thérapie combinée VEGFR TKI plus ICI sera acceptée comme 1 ligne de traitement.

• Fonction rénale adéquate ≥ 30 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault.

  • Les patients ayant une fonction rénale normale (clairance du Cr ≥ 60 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault) recevront du talazoparib au RP2D.
  • Les patients présentant une insuffisance rénale modérée (clairance du Cr de 30 à 59 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault) recevront du talazoparib à une dose inférieure à la RP2D.

Critère d'exclusion:

• Traitement antérieur par le talazoparib ou d'autres agents ciblant la PARP
• Traitement antérieur par axitinib. D'autres TKI VEGFR sont autorisés.
• Patients < 18 ans
• Les patientes enceintes ou qui allaitent. Patients fertiles qui ne veulent pas ou ne peuvent pas utiliser deux méthodes de contraception (dont au moins une est considérée comme très efficace) pendant la durée de l'étude et après l'étude (7 mois après la dernière dose du traitement à l'étude pour les femmes et 4 mois pour les hommes)
• Diagnostic antérieur de syndrome myélodysplasique (SMD) ou diagnostic d'une autre tumeur maligne nécessitant un traitement anticancéreux au cours des 12 derniers mois. Les exclusions incluent les cancers considérés comme guéris par un traitement local (par ex. carcinome basocellulaire, carcinome épidermoïde, carcinome ducal in situ du sein, de la vessie ou du col de l'utérus) ou d'autres cancers à faible potentiel malin et ne nécessitant pas de traitement systémique (c.-à-d. Qualité Gleason
• Traitement avec des thérapies anticancéreuses dans les 21 jours ou cinq demi-vies, selon la plus courte, de la date de début, y compris un anticorps monoclonal, une thérapie cytotoxique ou un autre agent expérimental.
• Maladie vasculaire importante (c.-à-d. anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale, thrombose artérielle récente) dans les 6 mois précédant la première dose de traitement.
• Fraction d'éjection (FE) ≤ 50 % par échocardiogramme (ECHO). Un balayage d'acquisition multi-fenêtres (MUGA) doit être obtenu pour estimer EF si la qualité d'ECHO est insuffisante.
• Hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle systolique (TA) ≥ 160 mmHg ou une pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg malgré un traitement anti-HTN.
• Signes de diathèse hémorragique ou de coagulopathie importante inexpliquée (c.-à-d. absence d'anticoagulation)
• Les signes ou symptômes cliniques d'obstruction gastro-intestinale nécessitent une hydratation parentérale, une nutrition parentérale ou une sonde d'alimentation.
• Prise en charge d'un épanchement incontrôlé (épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite) qui nécessite des procédures de drainage récurrentes.
• Infection active nécessitant une antibiothérapie parentérale.
• Antécédents de charge virale positive pour l'ARN du VHC ou de dépistage d'anticorps anti-VHC détectable ; Infection par le VHB avec détection de l'antigène de surface du VHB et/ou charge virale positive de l'ADN du VHB.
• Hypersensibilité connue au talazoparib ou à l'axitinib, ou à tout composant des formulations.
• Conditions médicales aiguës ou chroniques graves qui peuvent augmenter considérablement le risque des participants à l'étude, à la discrétion de l'investigateur traitant.
• Radiothérapie sur n'importe quel site (y compris les os)
• Métastases cérébrales symptomatiques ou maladie leptoméningée nécessitant l'utilisation de stéroïdes. Les patients sont éligibles s'ils sont stables sur le plan neurologique pendant 4 semaines, ont terminé une radiothérapie ou une intervention chirurgicale et se sont remis des effets secondaires. Les patients doivent avoir interrompu la corticothérapie pendant au moins 2 semaines avant la première dose du traitement à l'étude.
• Utilisation actuelle ou prévue d'inhibiteurs puissants de la P-gp dans les 7 jours précédant la randomisation ou utilisation prévue pendant l'étude
• Incapacité à avaler les gélules, intolérance connue au talazoparib et à l'axitinib ou à ses excipients, syndrome de malabsorption connu ou autres affections qui altèrent l'absorption intestinale.