Talazoparib a axitinib pro lidi s dříve léčenou pokročilou rakovinou ledvin

Kritéria pro zařazení:

• Biopsií prokázaný metastatický nebo neresekabilní karcinom ledviny s jasnobuněčnou složkou
• Předchozí léčba alespoň 1 VEGFR TKI a 1 PD-1/PD-L1 inhibitorem imunitního kontrolního bodu (ICI). Kombinace VEGFR TKI plus ICI se bude počítat jako 1 linie terapie. Během části studie se zvyšováním dávky není předchozí expozice TKI vyžadována.
• Část se eskalací dávky: Žádné maximální předchozí linie terapie. Část pro rozšíření dávky: maximálně dvě předchozí linie terapie

• Přiměřená hematologická funkce

  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 x 109/l
  • Počet krevních destiček ≥ 100 x 10^9 / L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Žádná transfuze sbalených červených krvinek nebo krevních destiček do 21 dnů od cyklu 1 den 1

• Adekvátní funkce ledvin ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce

  ° Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu 30–59 ml/min podle Cockcroft-Gaulta) mohou být způsobilí pro fázi II rozšíření dávky

• Přiměřená funkce jater včetně:

  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
  • AST ≤ 3 x horní hranice normy (ULN) bez jaterních metastáz
  • ALT ≤ 3 x horní hranice normy (ULN) bez jaterních metastáz
  • AST nebo ALT ≤ 5 x horní hranice normálu (ULN) u pacientů s jaterními metastázami
  • Pacienti se známým Gilbertovým syndromem mohou být zařazeni, pokud celkový bilirubin ≤ x 3 ULN
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Group (ECOG) 0-2.
• Pacienti musí mít měřitelné onemocnění podle RECIST v1.1. Alespoň jedna měřitelná léze by neměla být předtím ozařována.

• Ženy ve fertilním věku musí mít při screeningu negativní těhotenský test v moči nebo séru. Všechny ženy budou považovány za ženy, které mohou otěhotnět, pokud nesplní kritéria zahrnující:

  • Dosažený postmenopauzální stav definovaný zastavením pravidelné menstruace po dobu nejméně 12 po sobě jdoucích měsíců bez alternativní patologické nebo fyziologické příčiny a folikulární stimulační hormon vykazující postmenopauzální stav. Ženy, které měly amenoreu ≥ 12 měsíců, jsou stále považovány za ženy ve fertilním věku, pokud je amenorea pravděpodobně způsobena předchozí chemoterapií, anorexií, nízkou tělesnou hmotností, ovariální supresí, antiestrogenovou terapií nebo jinými lékařsky indukovatelnými důvody.
  • Dokumentovaná hysterektomie nebo bilaterální operace ooforektomie
  • Lékařsky potvrzené selhání vaječníků
  • Sexuálně aktivní účastníci a jejich partneři musí souhlasit s používáním lékařsky uznávaných metod antikoncepce (tj. bariérové ​​metody včetně kondomů, ženských kondomů nebo diafragmy se spermicidním gelem) během studie a po dobu 7 měsíců po poslední dávce studijní léčby u žen a 4 měsíců u mužů.
• Obnovení výchozích toxicit CTCAE v5.0 stupně ≤1 souvisejících s předchozí léčbou ve studii, pokud nežádoucí příhody nejsou klinicky nevýznamné podle uvážení zkoušejícího a/nebo stabilní na podpůrné terapii, pokud je to nutné.
• Pacienti musí být ochotni a schopni dodržovat zkušební protokol. To zahrnuje dodržování léčebného plánu, plánované návštěvy, laboratorní a další studijní postupy.

Kritéria pro zařazení účastníků pro fázi II expanze dávky

• Maximálně 2 linie předchozí terapie. Kombinovaná terapie VEGFR TKI plus ICI bude přijata jako 1 řada terapie.

• Adekvátní funkce ledvin ≥ 30 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce.

  • Pacienti s normální funkcí ledvin (clearance Cr ≥ 60 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce) budou dostávat talazoparib v RP2D.
  • Pacienti se středně těžkou poruchou funkce ledvin (clearance Cr 30-59 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce) budou dostávat talazoparib v dávce nižší než RP2D.

Kritéria vyloučení:

• Předchozí léčba talazoparibem nebo jinými látkami, které cílí na PARP
• Předchozí léčba axitinibem. Jiné VEGFR TKI jsou přípustné.
• Pacienti < 18 let
• Pacientky, které jsou těhotné nebo kojící. Plodné pacientky, které nechtějí nebo nemohou používat dvě metody antikoncepce (alespoň jednu z nich považovánou za vysoce účinnou) po dobu trvání studie a po ukončení studie (7 měsíců po poslední dávce studijní léčby pro ženy a 4 měsíce pro muže)
• Předchozí diagnóza myelodysplastického syndromu (MDS) nebo diagnóza jiné malignity, která vyžaduje protirakovinnou cílenou léčbu během posledních 12 měsíců. Vyloučení zahrnují ty rakoviny, které jsou považovány za vyléčené lokální terapií (např. bazaliom, spinocelulární karcinom, dukální karcinom in situ prsu, močového měchýře děložního čípku) nebo jiné rakoviny, které mají nízký maligní potenciál a nevyžadují systémovou léčbu (tj. Gleason-grade
• Léčba protinádorovými terapiemi během 21 dnů nebo pěti poločasů, podle toho, co je kratší, od data zahájení, včetně monoklonálních protilátek, cytotoxické terapie nebo jiného zkoumaného činidla.
• Významné cévní onemocnění (tj. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu, nedávná arteriální trombóza) během 6 měsíců před první dávkou léčby.
• Ejekční frakce (EF) ≤ 50 % podle echokardiogramu (ECHO). Je-li kvalita ECHO nedostatečná, je třeba získat vícenásobný akviziční sken (MUGA) pro odhad EF.
• Nekontrolovaná hypertenze definovaná jako systolický krevní tlak (TK) ≥160 mmHg nebo diastolický TK ≥100 mmHg navzdory anti-HTN terapii.
• Důkazy krvácivé diatézy nebo významné nevysvětlitelné koagulopatie (tj. absence antikoagulace)
• Klinické příznaky nebo symptomy gastrointestinální obstrukce vyžadují parenterální hydrataci, parenterální výživu nebo sondu pro výživu.
• Řízení nekontrolovaného výpotku (pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites), které vyžaduje opakované drenážní postupy.
• Aktivní infekce vyžadující parenterální antibiotickou léčbu.
• Anamnéza detekovatelná buď pozitivní HCV RNA virová nálož nebo screening protilátek proti HCV; Infekce HBV s detekcí povrchového antigenu HBV a/nebo pozitivní virovou zátěží HBV DNA.
• Známá přecitlivělost na talazoparib nebo axitinib nebo jakoukoli složku ve formulacích.
• Závažné akutní nebo chronické zdravotní stavy, které mohou významně zvýšit riziko účastníků studie, podle uvážení ošetřujícího zkoušejícího.
• Radiační terapie na jakékoli místo (včetně kosti)
• Symptomatické mozkové metastázy nebo leptomeningeální onemocnění vyžadující použití steroidů. Pacienti jsou způsobilí, pokud jsou neurologicky stabilní po dobu 4 týdnů, absolvovali radiační terapii nebo chirurgický zákrok a zotavili se z vedlejších účinků. Pacienti musí přerušit léčbu steroidy alespoň 2 týdny před první dávkou studijní léčby.
• Současné nebo předpokládané použití silných inhibitorů P-gp během 7 dnů před randomizací nebo předpokládané použití během studie
• Neschopnost spolknout tobolky, známá nesnášenlivost talazoparibu a axitinibu nebo jejich pomocných látek, známý malabsorpční syndrom nebo jiné stavy, které zhoršují střevní absorpci.