Талазопариб и акситиниб для людей с ранее леченным распространенным раком почки

Критерии включения:

• Подтвержденный биопсией метастатический или неоперабельный почечно-клеточный рак со светлоклеточным компонентом
• Предшествующее лечение по крайней мере 1 ИТК VEGFR и 1 ингибитором иммунных контрольных точек PD-1/PD-L1 (ICI). Комбинация TKI VEGFR плюс ICI будет считаться 1 линией терапии. Во время части исследования, связанной с повышением дозы, предварительного воздействия ИТК не требуется.
• Часть повышения дозы: нет максимальных предшествующих линий терапии. Часть увеличения дозы: максимум две предшествующие линии терапии

• Адекватная гематологическая функция

  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1,5 x 109/л
  • Количество тромбоцитов ≥ 100 x 10^9/л
  • Гемоглобин ≥ 9 г/дл
  • Отсутствие переливания эритроцитарной массы или тромбоцитов в течение 21 дня цикла 1 День 1

• Адекватная функция почек ≥ 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта

  ° Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-59 мл/мин по Кокрофту-Голту) могут иметь право на увеличение дозы II фазы.

• Адекватная функция печени, включая:

  • Общий билирубин ≤ 1,5 x верхний предел нормы (ВГН)
  • АСТ ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН) без метастазов в печень
  • АЛТ ≤ 3 x верхняя граница нормы (ВГН) без метастазов в печень
  • АСТ или АЛТ ≤ 5 x верхняя граница нормы (ВГН) для пациентов с метастазами в печень
  • Пациенты с известным синдромом Жильбера могут быть включены, если общий билирубин ≤ x 3 ВГН.
• Восточная кооперативная группа (ECOG) Состояние эффективности 0-2.
• Пациенты должны иметь измеримое заболевание по RECIST v1.1. По крайней мере одно измеримое поражение не должно быть ранее облучено.

• Женщины детородного возраста должны иметь отрицательный результат анализа мочи или сыворотки на беременность при скрининге. Все женщины будут считаться способными к деторождению, если они не соответствуют критериям, включая:

  • Достигнутый постменопаузальный статус, определяемый прекращением регулярных менструаций в течение не менее 12 месяцев подряд без альтернативной патологической или физиологической причины, и наличие гормона стимуляции фолликулов, указывающее на постменопаузальное состояние. Женщины с аменореей в течение ≥ 12 месяцев по-прежнему считаются способными к деторождению, если аменорея, возможно, вызвана предшествующей химиотерапией, анорексией, низкой массой тела, угнетением функции яичников, антиэстрогенной терапией или другими медицинскими причинами.
  • Документированная гистерэктомия или двусторонняя операция по удалению яичников
  • Медицински подтвержденная недостаточность яичников
  • Сексуально активные участники и их партнеры должны дать согласие на использование принятых с медицинской точки зрения методов контрацепции (т. барьерные методы, включая презервативы, женский презерватив или диафрагму со спермицидным гелем) во время исследования и в течение 7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата для женщин и 4 месяца для мужчин.
• Восстановление исходной токсичности ≤1 степени по CTCAE v5.0, связанной с предшествующим исследуемым лечением, за исключением случаев, когда нежелательные явления являются клинически незначимыми по усмотрению исследователя и/или стабилизируются при поддерживающей терапии, если это необходимо.
• Пациенты должны быть готовы и способны соблюдать протокол исследования. Это включает в себя соблюдение плана лечения, плановые визиты, лабораторные и другие исследовательские процедуры.

Критерии включения участников для увеличения дозы Фазы II

• Максимум 2 линии предшествующей терапии. Комбинация VEGFR TKI плюс терапия ICI будет принята в качестве 1 линии терапии.

• Адекватная функция почек ≥ 30 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта.

  • Пациенты с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) будут получать талазопариб на RP2D.
  • Пациенты с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-59 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта) будут получать талазопариб в дозе на один уровень ниже, чем RP2D.

Критерий исключения:

• Предшествующее лечение талазопарибом или другими препаратами, воздействующими на PARP.
• Предварительное лечение акситинибом. Допускаются другие TKI VEGFR.
• Пациенты < 18 лет
• Пациенты, которые беременны или кормят грудью. Фертильные пациенты, которые не хотят или не могут использовать два метода контрацепции (по крайней мере, один из которых считается высокоэффективным) в течение всего периода исследования и после него (7 месяцев после последней дозы исследуемого препарата для женщин и 4 месяца для мужчин).
• Предшествующий диагноз миелодиспластического синдрома (МДС) или диагноз другого злокачественного новообразования, требующий направленной противораковой терапии в течение последних 12 месяцев. Исключения включают те виды рака, которые считаются вылеченными местной терапией (например, базально-клеточная карцинома, плоскоклеточная карцинома, дукальная карцинома молочной железы, мочевого пузыря или шейки матки) или другие виды рака, которые имеют низкий злокачественный потенциал и не требуют системной терапии (т. Глисон-класс
• Лечение противоопухолевыми препаратами в течение 21 дня или пяти периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, от даты начала, включая моноклональные антитела, цитотоксическую терапию или другой исследуемый агент.
• Серьезное сосудистое заболевание (т. аневризма аорты, требующая хирургического вмешательства, недавний артериальный тромбоз) в течение 6 месяцев до первой дозы терапии.
• Фракция выброса (EF) ≤50% по эхокардиограмме (ECHO). Если качество ЭХО недостаточно, для оценки ФВ следует выполнить сканирование с множественным стробированием (MUGA).
• Неконтролируемая артериальная гипертензия определяется как систолическое артериальное давление (АД) ≥160 мм рт.ст. или диастолическое АД ≥100 мм рт.ст., несмотря на антигипертензивную терапию.
• Признаки геморрагического диатеза или значительной необъяснимой коагулопатии (т. отсутствие антикоагулянтов)
• Клинические признаки или симптомы желудочно-кишечной непроходимости требуют парентеральной гидратации, парентерального питания или питания через зонд.
• Лечение неконтролируемого выпота (плевральный выпот, выпот в перикард или асцит), требующий повторных дренирующих процедур.
• Активная инфекция, требующая парентеральной антибактериальной терапии.
• В анамнезе либо положительная вирусная нагрузка на РНК ВГС, либо обнаружение скрининга на антитела к ВГС; HBV-инфекция с обнаружением поверхностного антигена HBV и/или положительной вирусной нагрузкой ДНК HBV.
• Известная гиперчувствительность к талазопарибу или акситинибу или любому компоненту в препаратах.
• Тяжелые острые или хронические заболевания, которые могут значительно увеличить риск для участников исследования, по усмотрению лечащего исследователя.
• Лучевая терапия на любой участок (включая кость)
• Симптоматическое метастазирование в головной мозг или лептоменингеальное заболевание, требующее применения стероидов. Пациенты имеют право на участие, если они неврологически стабильны в течение 4 недель, прошли лучевую терапию или операцию и оправились от побочных эффектов. Пациенты должны прекратить стероидную терапию как минимум за 2 недели до приема первой дозы исследуемого препарата.
• Текущее или предполагаемое использование сильнодействующих ингибиторов P-gp в течение 7 дней до рандомизации или предполагаемое использование во время исследования
• Неспособность проглатывать капсулы, известная непереносимость талазопариба и акситиниба или их вспомогательных веществ, известный синдром мальабсорбции или другие состояния, нарушающие кишечную абсорбцию.