Talazoparyb i aksytynib dla osób z wcześniej leczonym zaawansowanym rakiem nerki

Kryteria przyjęcia:

• Potwierdzony biopsją przerzutowy lub nieoperacyjny rak nerkowokomórkowy ze składnikiem jasnokomórkowym
• Wcześniejsze leczenie co najmniej 1 TKI VEGFR i 1 inhibitorem immunologicznego punktu kontrolnego (ICI) PD-1/PD-L1. Skojarzenie TKI VEGFR plus ICI będzie liczone jako 1 linia terapii. Podczas części badania dotyczącej zwiększania dawki uprzednia ekspozycja na TKI nie jest wymagana.
• Część zwiększająca dawkę: brak maksymalnej liczby wcześniejszych linii leczenia. Część zwiększająca dawkę: maksymalnie dwie wcześniejsze linie terapii

• Odpowiednia funkcja hematologiczna

  • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 x 109 / l
  • Liczba płytek krwi ≥ 100 x 10^9 / l
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dl
  • Brak transfuzji koncentratu krwinek czerwonych lub płytek krwi w ciągu 21 dni od dnia 1. cyklu 1

• Prawidłowa czynność nerek ≥ 60 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta

  ° Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-59 ml/min według skali Cockcrofta-Gaulta) mogą kwalifikować się do rozszerzenia dawki fazy II

• Odpowiednia czynność wątroby, w tym:

  • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x górna granica normy (GGN)
  • AspAT ≤ 3 x górna granica normy (GGN) bez przerzutów do wątroby
  • AlAT ≤ 3 x górna granica normy (GGN) bez przerzutów do wątroby
  • AspAT lub AlAT ≤ 5 x górna granica normy (GGN) u pacjentów z przerzutami do wątroby
  • Pacjenci z rozpoznanym zespołem Gilberta mogą być włączeni, jeśli bilirubina całkowita ≤ x 3 GGN
• Status wydajności Wschodniej Grupy Spółdzielczej (ECOG) 0-2.
• Pacjenci muszą mieć mierzalną chorobę według RECIST v1.1. Co najmniej jedna mierzalna zmiana nie powinna być wcześniej naświetlana.

• Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy podczas badania przesiewowego. Wszystkie kobiety będą uważane za zdolne do zajścia w ciążę, chyba że spełniają kryteria, w tym:

  • Osiągnięty stan pomenopauzalny definiowany jako ustanie regularnych miesiączek przez co najmniej 12 kolejnych miesięcy bez alternatywnej przyczyny patologicznej lub fizjologicznej oraz hormon folikulotropowy wskazujący na stan pomenopauzalny. Kobiety, które nie miesiączkowały przez ≥ 12 miesięcy, są nadal uważane za zdolne do zajścia w ciążę, jeśli brak miesiączki jest prawdopodobnie spowodowany wcześniejszą chemioterapią, jadłowstrętem, niską masą ciała, supresją czynności jajników, terapią antyestrogenową lub innymi przyczynami uzasadnionymi medycznie.
  • Udokumentowana histerektomia lub obustronna operacja wycięcia jajników
  • Medycznie potwierdzona niewydolność jajników
  • Aktywni seksualnie uczestnicy i ich partnerzy muszą wyrazić zgodę na stosowanie medycznie akceptowanych metod antykoncepcji (tj. metody barierowe, w tym prezerwatywy, prezerwatywy dla kobiet lub diafragmy z żelem plemnikobójczym) podczas badania i przez 7 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku w przypadku kobiet i 4 miesiące w przypadku mężczyzn.
• Powrót do wyjściowej toksyczności CTCAE v5.0 stopnia ≤1 związanej z wcześniejszymi terapiami w ramach badania, chyba że zdarzenia niepożądane są klinicznie nieistotne według uznania badacza i/lub są stabilne po leczeniu wspomagającym, jeśli to konieczne.
• Pacjenci muszą być chętni i zdolni do przestrzegania protokołu badania. Obejmuje to przestrzeganie planu leczenia, zaplanowanych wizyt, badań laboratoryjnych i innych procedur badawczych.

Kryteria włączenia uczestników do fazy II zwiększania dawki

• Maksymalnie 2 linie wcześniejszej terapii. Terapia skojarzona VEGFR TKI plus ICI będzie akceptowana jako 1 linia terapii.

• Prawidłowa czynność nerek ≥ 30 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta.

  • Pacjenci z prawidłową czynnością nerek (klirens Cr ≥ 60 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta) otrzymają talazoparyb w RP2D.
  • Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens Cr 30-59 ml/min według wzoru Cockcrofta-Gaulta) otrzymają talazoparyb w dawce o jeden poziom niższej niż RP2D.

Kryteria wyłączenia:

• Wcześniejsze leczenie talazoparybem lub innymi lekami działającymi na PARP
• Wcześniejsze leczenie aksytynibem. Inne TKI VEGFR są dopuszczalne.
• Pacjenci < 18 lat
• Pacjenci w ciąży lub karmiący piersią. Płodne pacjentki, które nie chcą lub nie mogą stosować dwóch metod antykoncepcji (z których co najmniej jedną uważa się za wysoce skuteczną) w czasie trwania badania i po zakończeniu badania (7 miesięcy po ostatniej dawce badanego leku w przypadku kobiet i 4 miesiące w przypadku mężczyzn)
• Wcześniejsze rozpoznanie zespołu mielodysplastycznego (MDS) lub rozpoznanie innego nowotworu złośliwego wymagającego ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Wykluczenia obejmują te nowotwory, które uważa się za wyleczone za pomocą terapii miejscowej (np. rak podstawnokomórkowy, rak płaskonabłonkowy, rak in situ księcia, pęcherza moczowego szyjki macicy) lub inne nowotwory o niskim potencjale złośliwości i niewymagające leczenia ogólnoustrojowego (tj. Klasa Gleasona
• Leczenie za pomocą terapii przeciwnowotworowych w ciągu 21 dni lub pięciu okresów półtrwania, w zależności od tego, który z tych okresów jest krótszy, od daty rozpoczęcia, w tym przeciwciał monoklonalnych, terapii cytotoksycznej lub innego środka badanego.
• Poważna choroba naczyniowa (tj. tętniak aorty wymagający leczenia chirurgicznego, niedawno przebyta zakrzepica tętnicza) w ciągu 6 miesięcy przed podaniem pierwszej dawki leku.
• Frakcja wyrzutowa (EF) ≤50% na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO). Należy uzyskać skan wielobramkowej akwizycji (MUGA) w celu oszacowania EF, jeśli jakość ECHO jest niewystarczająca.
• Niekontrolowane nadciśnienie definiowane jako skurczowe ciśnienie krwi (BP) ≥160 mmHg lub rozkurczowe BP ≥100 mmHg pomimo leczenia anty-HTN.
• Dowody na skazę krwotoczną lub znaczną niewyjaśnioną koagulopatię (tj. brak antykoagulacji)
• Objawy kliniczne niedrożności przewodu pokarmowego wymagają nawodnienia pozajelitowego, żywienia pozajelitowego lub zgłębnika.
• Niekontrolowane zarządzanie wysiękiem (wysięk opłucnowy, wysięk osierdziowy lub wodobrzusze), które wymaga powtarzających się procedur drenażu.
• Aktywna infekcja wymagająca antybiotykoterapii pozajelitowej.
• Historia dodatniego miana wirusa HCV RNA lub wykrywalnego przeciwciała anty-HCV; Zakażenie HBV z wykrywaniem antygenu powierzchniowego HBV i/lub dodatnim mianem wirusa HBV DNA.
• Znana nadwrażliwość na talazoparyb lub aksytynib lub którykolwiek składnik preparatów.
• Ciężkie ostre lub przewlekłe stany medyczne, które mogą znacznie zwiększyć ryzyko uczestników badania, według uznania badacza prowadzącego.
• Radioterapia do dowolnego miejsca (w tym do kości)
• Objawowe przerzuty do mózgu lub choroba opon mózgowych wymagająca zastosowania steroidów. Pacjenci kwalifikują się, jeśli są stabilni neurologicznie przez 4 tygodnie, ukończyli radioterapię lub zabieg chirurgiczny i wyzdrowiali po skutkach ubocznych. Pacjenci muszą przerwać terapię sterydami na co najmniej 2 tygodnie przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
• Obecne lub przewidywane stosowanie silnych inhibitorów P-gp w ciągu 7 dni przed randomizacją lub przewidywane użycie podczas badania
• Niezdolność do połykania kapsułek, znana nietolerancja talazoparybu i aksytynibu lub ich substancji pomocniczych, znany zespół złego wchłaniania lub inne stany, które upośledzają wchłanianie jelitowe.