Talazoparib y axitinib para personas con cáncer de riñón avanzado previamente tratado

Criterios de inclusión:

• Carcinoma de células renales metastásico o no resecable con componente de células claras comprobado por biopsia
• Tratamiento previo con al menos 1 VEGFR TKI y 1 inhibidor del punto de control inmunitario (ICI) PD-1/PD-L1. La combinación de VEGFR TKI más ICI se contará como 1 línea de terapia. Durante la parte de aumento de dosis del estudio, no se requiere exposición previa a TKI.
• Porción de escalada de dosis: sin líneas de terapia previas máximas. Porción de expansión de dosis: máximo de dos líneas previas de terapia

• Función hematológica adecuada

  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1,5 x 109 / L
  • Recuento de plaquetas ≥ 100 x 10^9 / L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Sin transfusión de concentrados de glóbulos rojos o plaquetas dentro de los 21 días del Ciclo 1 Día 1

• Función Renal Adecuada ≥ 60 ml/min según fórmula de Cockcroft-Gault

  ° Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de creatinina de 30-59 ml/min por Cockcroft-Gault) pueden ser elegibles en la expansión de dosis de fase II

• Función hepática adecuada que incluye:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x límite superior de la normalidad (LSN)
  • AST ≤ 3 x límite superior normal (LSN) sin metástasis hepática
  • ALT ≤ 3 x límite superior de la normalidad (LSN) sin metástasis hepática
  • AST o ALT ≤ 5 x límite superior normal (ULN) para pacientes con metástasis hepática
  • Los pacientes con síndrome de Gilbert conocido pueden incluirse si la bilirrubina total ≤ x 3 ULN
• Estado de desempeño del Grupo Cooperativo del Este (ECOG) 0-2.
• Los pacientes deben tener una enfermedad medible por RECIST v1.1. Al menos una lesión medible no debe haber sido irradiada previamente.

• Las mujeres en edad fértil deben tener pruebas de embarazo en suero o orina negativas en la selección. Todas las mujeres serán consideradas en edad fértil a menos que cumplan con criterios que incluyen:

  • Logró el estado posmenopáusico definido por el cese de la menstruación regular durante al menos 12 meses consecutivos sin una causa patológica o fisiológica alternativa y tiene hormona de estimulación folicular que muestra un estado posmenopáusico. Las mujeres que han tenido amenorrea durante ≥ 12 meses todavía se consideran en edad fértil si la amenorrea se debe posiblemente a quimioterapia previa, anorexia, bajo peso corporal, supresión ovárica, terapia antiestrógeno u otras razones médicamente inducibles.
  • Histerectomía documentada o cirugía de ovariectomía bilateral
  • Insuficiencia ovárica médicamente confirmada
  • Los participantes sexualmente activos y sus parejas deben aceptar usar métodos anticonceptivos médicamente aceptados (es decir, métodos de barrera, incluidos preservativos, preservativos femeninos o diafragma con gel espermicida) durante el estudio y durante 7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio para mujeres y 4 meses para hombres.
• Recuperación de las toxicidades de grado ≤1 de CTCAE v5.0 basales relacionadas con tratamientos de estudios anteriores, a menos que los eventos adversos no sean clínicamente significativos según el criterio del investigador y/o se mantengan estables con la terapia de apoyo si es necesario.
• Los pacientes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con el protocolo del ensayo. Esto incluye cumplir con el plan de tratamiento, las visitas programadas, el laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de inclusión de participantes para la fase II de expansión de dosis

• Máximo 2 líneas de terapia previa. La terapia combinada VEGFR TKI más ICI se aceptará como 1 línea de terapia.

• Función Renal Adecuada ≥ 30 ml/min según fórmula de Cockcroft-Gault.

  • Los pacientes con función renal normal (aclaramiento de Cr ≥ 60 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault) recibirán talazoparib en RP2D.
  • Los pacientes con insuficiencia renal moderada (aclaramiento de Cr 30-59 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault) recibirán talazoparib a un nivel de dosis inferior a RP2D.

Criterio de exclusión:

• Tratamiento previo con talazoparib u otros agentes que se dirigen a PARP
• Tratamiento previo con axitinib. Se permiten otros VEGFR TKI.
• Pacientes < 18 años
• Pacientes embarazadas o en periodo de lactancia. Pacientes fértiles que no deseen o no puedan usar dos métodos anticonceptivos (al menos uno de los cuales se considere altamente efectivo) durante el estudio y después del estudio (7 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio para mujeres y 4 meses para hombres)
• Diagnóstico previo de síndrome mielodisplásico (MDS) o diagnóstico de otra neoplasia maligna que requiere terapia dirigida contra el cáncer en los últimos 12 meses. Las exclusiones incluyen aquellos cánceres que se consideran curados con terapia local (p. carcinoma de células basales, carcinoma de células escamosas, carcinoma ducal in situ de mama, vejiga de cuello uterino) u otros cánceres que tienen un potencial maligno bajo y no requieren terapia sistémica (es decir, grado Gleason
• Tratamiento con terapias contra el cáncer dentro de los 21 días o cinco vidas medias, lo que sea más corto, a partir de la fecha de inicio, incluidos anticuerpos monoclonales, terapia citotóxica u otro agente en investigación.
• Enfermedad vascular significativa (es decir, aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica, trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses anteriores a la primera dosis de terapia.
• Fracción de Eyección (FE) ≤50% por ecocardiograma (ECHO). Se debe obtener una exploración de adquisición de múltiples puertas (MUGA) para estimar EF si la calidad de ECHO es insuficiente.
• Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica (PA) ≥ 160 mmHg o PA diastólica ≥ 100 mmHg a pesar de la terapia anti-HTA.
• Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa inexplicable (es decir, ausencia de anticoagulación)
• Los signos o síntomas clínicos de obstrucción gastrointestinal requieren hidratación parenteral, nutrición parenteral o alimentación por sonda.
• Manejo de derrames no controlados (derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis) que requiere procedimientos de drenaje recurrentes.
• Infección activa que requiere tratamiento antibiótico parenteral.
• Antecedentes de carga viral positiva de ARN del VHC o detección de anticuerpos anti-VHC detectables; Infección por VHB con detección de antígeno de superficie de VHB y/o carga viral de ADN de VHB positiva.
• Hipersensibilidad conocida a talazoparib o axitinib, o a cualquier componente de las formulaciones.
• Afecciones médicas agudas o crónicas graves que pueden aumentar significativamente el riesgo de los participantes del estudio, según el criterio del investigador tratante.
• Radioterapia en cualquier sitio (incluido el hueso)
• Metástasis cerebrales sintomáticas o enfermedad leptomeníngea que requiera el uso de esteroides. Los pacientes son elegibles si están neurológicamente estables durante 4 semanas, han completado la radioterapia o la cirugía y se han recuperado de los efectos secundarios. Los pacientes deben haber interrumpido la terapia con esteroides durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del tratamiento del estudio.
• Uso actual o previsto de inhibidores potentes de la P-gp en los 7 días anteriores a la aleatorización o uso previsto durante el estudio
• Incapacidad para tragar cápsulas, intolerancia conocida a talazoparib y axitinib o sus excipientes, síndrome de malabsorción conocido u otras condiciones que alteran la absorción intestinal.