Talazoparibe e Axitinibe para pessoas com câncer renal avançado previamente tratado

Critério de inclusão:

• Carcinoma de células renais metastático ou irressecável comprovado por biópsia com componente de células claras
• Tratamento prévio com pelo menos 1 VEGFR TKI e 1 inibidor de checkpoint imunológico (ICI) PD-1/PD-L1. A combinação VEGFR TKI mais ICI será contada como 1 linha de terapia. Durante a porção de escalonamento de dose do estudo, não é necessária exposição prévia a TKI.
• Porção de escalonamento de dose: Sem linhas de terapia anteriores máximas. Porção de expansão da dose: máximo de duas linhas anteriores de terapia

• Função hematológica adequada

  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 109 / L
  • Contagem de plaquetas ≥ 100 x 10^9 / L
  • Hemoglobina ≥ 9 g/dL
  • Nenhuma transfusão de concentrado de hemácias ou plaquetas dentro de 21 dias do Ciclo 1 Dia 1

• Função Renal Adequada ≥ 60 ml/min de acordo com a fórmula de Cockcroft-Gault

  ° Pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de creatinina 30-59 ml/min por Cockcroft-Gault) podem ser elegíveis na fase II de expansão da dose

• Função hepática adequada, incluindo:

  • Bilirrubina total ≤ 1,5 x limite superior do normal (LSN)
  • AST ≤ 3 x limite superior do normal (LSN) sem metástase hepática
  • ALT ≤ 3 x limite superior do normal (LSN) sem metástase hepática
  • AST ou ALT ≤ 5 x limite superior do normal (LSN) para pacientes com metástase hepática
  • Pacientes com síndrome de Gilbert conhecida podem ser incluídos se bilirrubina total ≤ x 3 LSN
• Status de Desempenho do Grupo Cooperativo Oriental (ECOG) 0-2.
• Os pacientes devem ter doença mensurável por RECIST v1.1. Pelo menos uma lesão mensurável não deve ter sido previamente irradiada.

• As mulheres com potencial para engravidar devem ter teste de gravidez de urina ou soro negativo na triagem. Todas as mulheres serão consideradas com potencial para engravidar, a menos que atendam aos critérios, incluindo:

  • Atingiu o estado pós-menopausa definido pela cessação da menstruação regular por pelo menos 12 meses consecutivos sem nenhuma causa patológica ou fisiológica alternativa e tem hormônio de estimulação folicular mostrando estado pós-menopausa. As mulheres que estiveram amenorréicas por ≥ 12 meses ainda são consideradas com potencial para engravidar se a amenorréia for possivelmente devida a quimioterapia anterior, anorexia, baixo peso corporal, supressão ovariana, terapia antiestrogênica ou outras razões induzidas por medicamentos.
  • Histerectomia documentada ou cirurgia de ooforectomia bilateral
  • Insuficiência ovariana clinicamente confirmada
  • Participantes sexualmente ativos e seus parceiros devem concordar em usar métodos de contracepção medicamente aceitos (ou seja, métodos de barreira, incluindo preservativos, preservativo feminino ou diafragma com gel espermicida) durante o estudo e por 7 meses após a última dose do tratamento do estudo para mulheres e 4 meses para homens.
• Recuperação de toxicidades de base CTCAE v5.0 grau ≤1 relacionadas a tratamentos anteriores do estudo, a menos que os eventos adversos sejam clinicamente não significativos a critério do investigador e/ou estáveis ​​em terapia de suporte, se necessário.
• Os pacientes devem estar dispostos e aptos a cumprir o protocolo do estudo. Isso inclui aderir ao plano de tratamento, visitas agendadas, laboratório e outros procedimentos de estudo.

Critérios de Inclusão de Participantes para Expansão de Dose de Fase II

• Máximo de 2 linhas de terapia anterior. A combinação de terapia VEGFR TKI mais ICI será aceita como 1 linha de terapia.

• Função Renal Adequada ≥ 30 ml/min segundo a fórmula de Cockcroft-Gault.

  • Pacientes com função renal normal (depuração de Cr ≥ 60 ml/min pela fórmula de Cockcroft-Gault) receberão talazoparibe em RP2D.
  • Pacientes com insuficiência renal moderada (depuração de Cr 30-59 ml/min pela fórmula de Cockcroft-Gault) receberão talazoparibe em um nível de dosagem menor que RP2D.

Critério de exclusão:

• Tratamento prévio com talazoparib ou outros agentes que tenham como alvo a PARP
• Tratamento prévio com axitinib. Outros TKIs VEGFR são permitidos.
• Pacientes < 18 anos
• Pacientes grávidas ou amamentando. Pacientes férteis que não desejam ou não podem usar dois métodos de contracepção (pelo menos um dos quais considerado altamente eficaz) durante o estudo e após o estudo (7 meses após a última dose do tratamento do estudo para mulheres e 4 meses para homens)
• Diagnóstico prévio de síndrome mielodisplásica (SMD) ou diagnóstico de outra malignidade que requer terapia dirigida contra o câncer nos últimos 12 meses. As exclusões incluem os cânceres considerados curados por terapia local (por exemplo, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, carcinoma ducal in situ da mama, bexiga do colo do útero) ou outros cancros com baixo potencial maligno e que não requerem terapêutica sistémica (i.e. Grau Gleason
• Tratamento com terapias anticancerígenas dentro de 21 dias ou cinco meias-vidas, o que for menor, a partir da data de início, incluindo anticorpo monoclonal, terapia citotóxica ou outro agente experimental.
• Doença vascular significativa (ou seja, aneurisma aórtico requerendo reparo cirúrgico, trombose arterial recente) dentro de 6 meses antes da primeira dose de terapia.
• Fração de ejeção (FE) ≤50% por ecocardiograma (ECO). Varredura de aquisição multi-gated (MUGA) deve ser obtida para estimar EF se a qualidade do ECHO for insuficiente.
• Hipertensão não controlada definida como pressão arterial sistólica (PA) ≥160 mmHg ou PA diastólica ≥ 100 mmHg apesar da terapia anti-HT.
• Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia inexplicável significativa (ou seja, ausência de anticoagulação)
• Sinais ou sintomas clínicos de obstrução gastrointestinal requerem hidratação parenteral, nutrição parenteral ou sonda de alimentação.
• Gerenciamento de derrame descontrolado (derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite) que requer procedimentos de drenagem recorrentes.
• Infecção ativa requerendo antibioticoterapia parenteral.
• História de carga viral de RNA de HCV positiva ou triagem de anticorpo anti-HCV detectável; Infecção por HBV com detecção de antígeno de superfície de HBV e/ou carga viral positiva de DNA de HBV.
• Hipersensibilidade conhecida ao talazoparibe ou axitinibe ou a qualquer componente das formulações.
• Condições médicas agudas ou crônicas graves que podem aumentar significativamente o risco dos participantes do estudo, a critério do investigador do tratamento.
• Radioterapia em qualquer local (incluindo osso)
• Metástase cerebral sintomática ou doença leptomeníngea que requer uso de esteroides. Os pacientes são elegíveis se estiverem neurologicamente estáveis ​​por 4 semanas, tiverem concluído a radioterapia ou cirurgia e se recuperado dos efeitos colaterais. Os pacientes devem ter descontinuado a terapia com esteroides por pelo menos 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo.
• Uso atual ou previsto de inibidores potentes da gp-P dentro de 7 dias antes da randomização ou uso previsto durante o estudo
• Incapacidade de engolir cápsulas, intolerância conhecida a talazoparibe e axitinibe ou seus excipientes, síndrome de má absorção conhecida ou outras condições que prejudicam a absorção intestinal.