Talazoparib en Axitinib voor mensen met eerder behandelde gevorderde nierkanker

Inclusiecriteria:

• Biopsie bewezen gemetastaseerd of inoperabel niercelcarcinoom met heldere celcomponent
• Voorafgaande behandeling met ten minste 1 VEGFR TKI en 1 PD-1/PD-L1 immuuncontrolepuntremmer (ICI). Combinatie VEGFR TKI plus ICI wordt geteld als 1 therapielijn. Tijdens het dosisescalatiegedeelte van het onderzoek is voorafgaande blootstelling aan TKI niet vereist.
• Dosisescalatiegedeelte: geen maximale eerdere therapielijnen. Dosisuitbreidingsgedeelte: maximaal twee eerdere therapielijnen

• Adequate hematologische functie

  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 109 / L
  • Aantal bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9 / L
  • Hemoglobine ≥ 9 g/dl
  • Geen transfusie van verpakte rode bloedcellen of bloedplaatjes binnen 21 dagen van Cyclus 1 Dag 1

• Adequate nierfunctie ≥ 60 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault

  ° Patiënten met matige nierinsufficiëntie (creatinineklaring 30-59 ml/min volgens Cockcroft-Gault) komen mogelijk in aanmerking voor de fase II-dosisuitbreiding

• Adequate leverfunctie, waaronder:

  • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x bovengrens van normaal (ULN)
  • ASAT ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN) zonder levermetastasen
  • ALAT ≤ 3 x bovengrens van normaal (ULN) zonder levermetastasen
  • ASAT of ALAT ≤ 5 x bovengrens van normaal (ULN) voor patiënten met levermetastasen
  • Patiënten met bekend syndroom van Gilbert kunnen worden opgenomen als totaal bilirubine ≤ x 3 ULN
• Eastern Cooperative Group (ECOG) Prestatiestatus 0-2.
• Patiënten moeten een meetbare ziekte hebben volgens RECIST v1.1. Ten minste één meetbare laesie mag niet eerder zijn bestraald.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd moeten bij de screening een negatieve urine- of serumzwangerschapstest ondergaan. Alle vrouwen worden beschouwd als vruchtbaar, tenzij ze voldoen aan criteria zoals:

  • Behaalde postmenopauzale status zoals gedefinieerd door het stoppen van de regelmatige menstruatie gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden zonder alternatieve pathologische of fysiologische oorzaak en met folliculair stimulatiehormoon dat een postmenopauzale toestand vertoont. Vrouwen die ≥ 12 maanden amenorroe hebben, worden nog steeds beschouwd als vrouwen die zwanger kunnen worden als de amenorroe mogelijk het gevolg is van eerdere chemotherapie, anorexia, een laag lichaamsgewicht, onderdrukking van de eierstokken, anti-oestrogeentherapie of andere medisch afleidbare redenen.
  • Gedocumenteerde hysterectomie of bilaterale ovariëctomie-operatie
  • Medisch bevestigd ovarieel falen
  • Seksueel actieve deelnemers en hun partners moeten ermee instemmen om medisch aanvaarde anticonceptiemethoden te gebruiken (d.w.z. barrièremethoden, waaronder condooms, vrouwencondoom of pessarium met zaaddodende gel) tijdens het onderzoek en gedurende 7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling voor vrouwen en 4 maanden voor mannen.
• Herstel van baseline CTCAE v5.0 graad ≤1 toxiciteit gerelateerd aan eerdere onderzoeksbehandelingen, tenzij bijwerkingen klinisch niet-significant zijn volgens het oordeel van de onderzoeker en/of indien nodig stabiel bij ondersteunende therapie.
• Patiënten moeten bereid en in staat zijn om het onderzoeksprotocol na te leven. Dit omvat het naleven van het behandelplan, geplande bezoeken, laboratorium- en andere onderzoeksprocedures.

Criteria voor opname van deelnemers voor dosisuitbreiding in fase II

• Maximaal 2 lijnen eerdere therapie. Combinatie VEGFR TKI plus ICI-therapie wordt geaccepteerd als 1 therapielijn.

• Adequate nierfunctie ≥ 30 ml/min volgens de formule van Cockcroft-Gault.

  • Patiënten met een normale nierfunctie (Cr-klaring ≥ 60 ml/min volgens Cockcroft-Gault-formule) zullen talazoparib krijgen bij RP2D.
  • Patiënten met matige nierinsufficiëntie (Cr-klaring 30-59 ml/min volgens Cockcroft-Gault-formule) zullen talazoparib krijgen in een dosisniveau lager dan RP2D.

Uitsluitingscriteria:

• Eerdere behandeling met talazoparib of andere middelen die op PARP gericht zijn
• Voorafgaande behandeling met axitinib. Andere VEGFR TKI's zijn toegestaan.
• Patiënten < 18 jaar oud
• Patiënten die zwanger zijn of borstvoeding geven. Vruchtbare patiënten die niet bereid of in staat zijn om twee anticonceptiemethoden te gebruiken (waarvan er ten minste één als zeer effectief wordt beschouwd) voor de duur van het onderzoek en na het onderzoek (7 maanden na de laatste dosis van de onderzoeksbehandeling voor vrouwen en 4 maanden voor mannen)
• Voorafgaande diagnose van myelodysplastisch syndroom (MDS) of diagnose van een andere maligniteit die in de afgelopen 12 maanden een op kanker gerichte therapie vereist. Uitsluitingen omvatten die kankers die als genezen worden beschouwd door lokale therapie (bijv. basaalcelcarcinoom, plaveiselcelcarcinoom, ducaal carcinoom in situ van borst, blaas of cervix) of andere vormen van kanker met een laag maligne potentieel die geen systemische therapie vereisen (d.w.z. Gleason-kwaliteit
• Behandeling met antikankertherapieën binnen 21 dagen of vijf halfwaardetijden, welke korter is, vanaf de startdatum, inclusief monoklonaal antilichaam, cytotoxische therapie of een ander onderzoeksmiddel.
• Aanzienlijke vasculaire ziekte (d.w.z. aorta-aneurysma dat chirurgisch herstel vereist, recente arteriële trombose) binnen 6 maanden voorafgaand aan de eerste dosis van de therapie.
• Ejectiefractie (EF) ≤50% door echocardiogram (ECHO). Multi-gated acquisitie scan (MUGA) moet worden verkregen om EF te schatten als de kwaliteit van ECHO onvoldoende is.
• Ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als systolische bloeddruk (BP) ≥160 mmHg of diastolische bloeddruk ≥ 100 mmHg ondanks anti-HTN-therapie.
• Bewijs van bloedingsdiathese of significante onverklaarde coagulopathie (d.w.z. afwezigheid van antistolling)
• Klinische tekenen of symptomen van gastro-intestinale obstructie vereisen parenterale hydratatie, parenterale voeding of voedingssonde.
• Ongecontroleerde effusiebehandeling (pleurale effusie, pericardiale effusie of ascites) die terugkerende drainageprocedures vereist.
• Actieve infectie die parenterale antibiotische therapie vereist.
• Voorgeschiedenis van ofwel positieve HCV RNA viral load of anti-HCV antilichaamscreening detecteerbaar; HBV-infectie met detectie van HBV-oppervlakteantigeen en/of positieve HBV-DNA-virale lading.
• Bekende overgevoeligheid voor talazoparib of axitinib, of voor een bestanddeel van formuleringen.
• Ernstige acute of chronische medische aandoeningen die het risico van studiedeelnemers aanzienlijk kunnen verhogen, naar goeddunken van de behandelend onderzoeker.
• Bestralingstherapie naar elke plaats (inclusief bot)
• Symptomatische hersenmetastasen of leptomeningeale ziekte die gebruik van steroïden vereist. Patiënten komen in aanmerking als ze gedurende 4 weken neurologisch stabiel zijn, bestralingstherapie of een operatie hebben ondergaan en hersteld zijn van bijwerkingen. Patiënten moeten de behandeling met steroïden gedurende ten minste 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling hebben gestaakt.
• Huidig ​​of verwacht gebruik van krachtige P-gp-remmers binnen 7 dagen voorafgaand aan randomisatie of verwacht gebruik tijdens het onderzoek
• Onvermogen om capsules door te slikken, bekende intolerantie voor talazoparib en axitinib of zijn hulpstoffen, bekend malabsorptiesyndroom of andere aandoeningen die de intestinale absorptie belemmeren.