Talazoparib og Axitinib til personer med tidligere behandlet avanceret nyrekræft

Inklusionskriterier:

• Biopsi påvist metastatisk eller uoperabelt nyrecellekarcinom med klar cellekomponent
• Forudgående behandling med mindst 1 VEGFR TKI og 1 PD-1/PD-L1 immun checkpoint inhibitor (ICI). Kombination VEGFR TKI plus ICI vil blive talt som 1 behandlingslinje. Under dosiseskaleringsdelen af ​​undersøgelsen er forudgående TKI-eksponering ikke nødvendig.
• Dosiseskaleringsdel: Ingen maksimale tidligere behandlingslinjer. Dosisudvidelsesdel: maksimalt to tidligere behandlingslinjer

• Tilstrækkelig hæmatologisk funktion

  • Absolut neutrofilantal ≥ 1,5 x 109/L
  • Blodpladeantal ≥ 100 x 10^9 / L
  • Hæmoglobin ≥ 9 g/dL
  • Ingen transfusion af pakkede røde blodlegemer eller blodplader inden for 21 dage efter cyklus 1 dag 1

• Tilstrækkelig nyrefunktion ≥ 60 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen

  ° Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (kreatininclearance 30-59 ml/min af Cockcroft-Gault) kan være berettigede til fase II-dosisudvidelsen

• Tilstrækkelig leverfunktion, herunder:

  • Total bilirubin ≤ 1,5 x øvre normalgrænse (ULN)
  • ASAT ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN) uden levermetastase
  • ALT ≤ 3 x øvre normalgrænse (ULN) uden levermetastase
  • ASAT eller ALAT ≤ 5 x øvre normalgrænse (ULN) for patienter med levermetastaser
  • Patienter med kendt Gilberts syndrom kan inkluderes, hvis total bilirubin ≤ x 3 ULN
• Eastern Cooperative Group (ECOG) Performance Status 0-2.
• Patienter skal have målbar sygdom ved RECIST v1.1. Mindst én målbar læsion bør ikke tidligere have været bestrålet.

• Kvinder i den fødedygtige alder skal have negativ urin- eller serumgraviditetstest ved screening. Alle kvinder vil blive betragtet som fødedygtige, medmindre de opfylder kriterier, herunder:

  • Opnået postmenopausal status som defineret ved ophør af regelmæssig menstruation i mindst 12 på hinanden følgende måneder uden alternativ patologisk eller fysiologisk årsag og har follikulært stimulationshormon, der viser postmenopausal tilstand. Kvinder, der har været amenoré i ≥ 12 måneder, anses stadig for at være i den fødedygtige alder, hvis amenoréen muligvis skyldes tidligere kemoterapi, anoreksi, lav kropsvægt, ovarieundertrykkelse, anti-østrogenbehandling eller andre medicinsk inducerbare årsager.
  • Dokumenteret hysterektomi eller bilateral oophorektomi
  • Medicinsk bekræftet ovariesvigt
  • Seksuelt aktive deltagere og deres partnere skal acceptere at bruge medicinsk accepterede præventionsmetoder (dvs. barrieremetoder, herunder kondomer, kvindekondom eller mellemgulv med sæddræbende gel) under undersøgelsen og i 7 måneder efter den sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen for kvinder og 4 måneder for mænd.
• Genopretning af baseline CTCAE v5.0 grad ≤1 toksicitet relateret til tidligere undersøgelsesbehandlinger, medmindre uønskede hændelser er klinisk ikke-signifikante efter investigators skøn og/eller stabile på understøttende behandling, hvis det er nødvendigt.
• Patienterne skal være villige og i stand til at overholde forsøgsprotokollen. Dette omfatter overholdelse af behandlingsplanen, planlagte besøg, laboratorie- og andre undersøgelsesprocedurer.

Deltagerinklusionskriterier for fase II dosisudvidelse

• Maksimalt 2 linjer med forudgående terapi. Kombinations VEGFR TKI plus ICI terapi vil blive accepteret som 1 behandlingslinje.

• Tilstrækkelig nyrefunktion ≥ 30 ml/min i henhold til Cockcroft-Gault-formlen.

  • Patienter med normal nyrefunktion (Cr-clearance ≥ 60 ml/min ved Cockcroft-Gault-formel) vil modtage talazoparib ved RP2D.
  • Patienter med moderat nedsat nyrefunktion (Cr-clearance 30-59 ml/min ved Cockcroft-Gault-formel) vil modtage talazoparib i et dosisniveau lavere end RP2D.

Ekskluderingskriterier:

• Forudgående behandling med talazoparib eller andre midler, der er rettet mod PARP
• Forudgående behandling med axitinib. Andre VEGFR TKI'er er tilladte.
• Patienter under 18 år
• Patienter, der er gravide eller ammer. Fertile patienter, som er uvillige eller ude af stand til at bruge to præventionsmetoder (hvoraf mindst én anses for at være meget effektiv) i undersøgelsens varighed og efter undersøgelsen (7 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandlingen for kvinder og 4 måneder for mænd)
• Forudgående diagnose af myelodysplastisk syndrom (MDS) eller diagnose af anden malignitet, der kræver anti-cancer-styret behandling inden for de sidste 12 måneder. Udelukkelser omfatter de kræftformer, der anses for helbredt ved lokal terapi (f.eks. basalcellekarcinom, planocellulært karcinom, ducal carcinom in situ af bryst, blære i livmoderhalsen) eller andre kræftformer, der har lavt malignt potentiale og ikke kræver systemisk terapi (dvs. Gleason-grade
• Behandling med anticancerterapier inden for 21 dage eller fem halveringstider, alt efter hvad der er kortere, fra startdatoen, inklusive monoklonalt antistof, cytotoksisk behandling eller et andet forsøgsmiddel.
• Betydelig vaskulær sygdom (dvs. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation, nylig arteriel trombose) inden for 6 måneder før første dosis af behandlingen.
• Ejektionsfraktion (EF) ≤50 % ved ekkokardiogram (ECHO). Multi-gated acquisition scan (MUGA) bør opnås for at estimere EF, hvis kvaliteten af ​​ECHO er utilstrækkelig.
• Ukontrolleret hypertension defineret som systolisk blodtryk (BP) ≥160 mmHg eller diastolisk BP ≥ 100 mmHg trods anti-HTN-behandling.
• Tegn på blødende diatese eller signifikant uforklarlig koagulopati (dvs. fravær af antikoagulering)
• Kliniske tegn eller symptomer på gastrointestinal obstruktion kræver parenteral hydrering, parenteral ernæring eller ernæringssonde.
• Ukontrolleret effusionsbehandling (pleural effusion, perikardiel effusion eller ascites), som kræver tilbagevendende dræningsprocedurer.
• Aktiv infektion, der kræver parenteral antibiotikabehandling.
• Anamnese med enten positiv HCV RNA viral load eller anti-HCV antistof screening påviselig; HBV-infektion med HBV-overfladeantigendetektion og/eller positiv HBV-DNA-virusbelastning.
• Kendt overfølsomhed over for talazoparib eller axitinib eller enhver komponent i formuleringer.
• Alvorlige akutte eller kroniske medicinske tilstande, som kan øge risikoen for undersøgelsesdeltagere betydeligt, efter behandlende efterforskers skøn.
• Strålebehandling til ethvert sted (inklusive knogler)
• Symptomatisk hjernemetastase eller leptomeningeal sygdom, der kræver steroidbrug. Patienter er kvalificerede, hvis de er neurologisk stabile i 4 uger, har gennemført strålebehandling eller operation og er kommet sig over bivirkninger. Patienter skal have seponeret steroidbehandling i mindst 2 uger før første dosis af undersøgelsesbehandlingen.
• Aktuel eller forventet brug af potente P-gp-hæmmere inden for 7 dage før randomisering eller forventet brug under undersøgelsen
• Manglende evne til at sluge kapsler, kendt intolerance over for talazoparib og axitinib eller dets hjælpestoffer, kendt malabsorptionssyndrom eller andre tilstande, der hæmmer tarmabsorptionen.