Talazoparib e Axitinib per le persone con carcinoma renale avanzato precedentemente trattato

Criterio di inclusione:

• Carcinoma a cellule renali metastatico o non resecabile comprovato dalla biopsia con componente a cellule chiare
• Trattamento precedente con almeno 1 TKI VEGFR e 1 inibitore del checkpoint immunitario (ICI) PD-1/PD-L1. La combinazione TKI VEGFR più ICI sarà conteggiata come 1 linea di terapia. Durante la parte di aumento della dose dello studio non è richiesta una precedente esposizione a TKI.
• Porzione di escalation della dose: nessuna linea di terapia precedente massima. Porzione di espansione della dose: massimo di due precedenti linee di terapia

• Adeguata funzione ematologica

  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 109 / L
  • Conta piastrinica ≥ 100 x 10^9 / L
  • Emoglobina ≥ 9 g/dL
  • Nessuna trasfusione di globuli rossi concentrati o piastrine entro 21 giorni dal Giorno 1 del Ciclo 1

• Funzionalità renale adeguata ≥ 60 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault

  ° I pazienti con insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 30-59 ml/min secondo Cockcroft-Gault) possono essere idonei all'espansione della dose di fase II

• Adeguata funzionalità epatica tra cui:

  • Bilirubina totale ≤ 1,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • AST ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN) senza metastasi epatiche
  • ALT ≤ 3 x limite superiore della norma (ULN) senza metastasi epatiche
  • AST o ALT ≤ 5 x limite superiore della norma (ULN) per i pazienti con metastasi epatiche
  • I pazienti con sindrome di Gilbert nota possono essere inclusi se la bilirubina totale ≤ x 3 ULN
• Stato delle prestazioni del gruppo cooperativo orientale (ECOG) 0-2.
• I pazienti devono avere una malattia misurabile secondo RECIST v1.1. Almeno una lesione misurabile non deve essere stata precedentemente irradiata.

• Le donne in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening. Tutte le donne saranno considerate potenzialmente fertili a meno che non soddisfino criteri tra cui:

  • Raggiunto lo stato post-menopausa come definito dalla cessazione delle mestruazioni regolari per almeno 12 mesi consecutivi senza cause patologiche o fisiologiche alternative e hanno l'ormone della stimolazione follicolare che mostra lo stato post-menopausa. Le donne che sono state amenorroiche per ≥ 12 mesi sono ancora considerate potenzialmente fertili se l'amenorrea è probabilmente dovuta a precedente chemioterapia, anoressia, basso peso corporeo, soppressione ovarica, terapia antiestrogenica o altri motivi inducibili dal punto di vista medico.
  • Isterectomia documentata o intervento di ovariectomia bilaterale
  • Insufficienza ovarica confermata dal punto di vista medico
  • I partecipanti sessualmente attivi e i loro partner devono accettare di utilizzare metodi di contraccezione accettati dal punto di vista medico (ad es. metodi di barriera inclusi preservativi, preservativo femminile o diaframma con gel spermicida) durante lo studio e per 7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per le donne e 4 mesi per gli uomini.
• Recupero delle tossicità basali di grado CTCAE v5.0 ≤1 correlate a precedenti trattamenti dello studio a meno che gli eventi avversi non siano clinicamente significativi a discrezione dello sperimentatore e/o stabili con terapia di supporto, se necessario.
• I pazienti devono essere disposti e in grado di rispettare il protocollo di sperimentazione. Ciò include l'adesione al piano di trattamento, le visite programmate, il laboratorio e altre procedure dello studio.

Criteri di inclusione dei partecipanti per l'espansione della dose di fase II

• Massimo 2 linee di terapia precedente. La terapia combinata VEGFR TKI più ICI sarà accettata come 1 linea di terapia.

• Funzionalità renale adeguata ≥ 30 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault.

  • I pazienti con funzionalità renale normale (clearance Cr ≥ 60 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault) riceveranno talazoparib a RP2D.
  • I pazienti con compromissione renale moderata (clearance Cr 30-59 ml/min secondo la formula di Cockcroft-Gault) riceveranno talazoparib a un livello di dose inferiore a RP2D.

Criteri di esclusione:

• Trattamento precedente con talazoparib o altri agenti che prendono di mira la PARP
• Precedente trattamento con axitinib. Sono consentiti altri TKI VEGFR.
• Pazienti < 18 anni
• Pazienti in gravidanza o in allattamento. Pazienti fertili che non vogliono o non possono usare due metodi contraccettivi (di cui almeno uno considerato altamente efficace) per la durata dello studio e dopo lo studio (7 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per le donne e 4 mesi per gli uomini)
• - Precedente diagnosi di sindrome mielodisplastica (MDS) o diagnosi di altra neoplasia che richiede una terapia antitumorale diretta negli ultimi 12 mesi. Le esclusioni includono quei tumori che sono considerati curati dalla terapia locale (ad es. basocellulare, carcinoma a cellule squamose, carcinoma ducale in situ della mammella, della vescica della cervice) o altri tumori che hanno un basso potenziale di malignità e non richiedono una terapia sistemica (es. Grado Gleason
• Trattamento con terapie antitumorali entro 21 giorni o cinque emivite, se più breve, dalla data di inizio, inclusi anticorpi monoclonali, terapia citotossica o altro agente sperimentale.
• Malattia vascolare significativa (es. aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica, trombosi arteriosa recente) entro 6 mesi prima della prima dose di terapia.
• Frazione di eiezione (FE) ≤50% mediante ecocardiogramma (ECHO). La scansione di acquisizione multi-gate (MUGA) dovrebbe essere ottenuta per stimare l'EF se la qualità dell'ECHO è insufficiente.
• Ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa sistolica (PA) ≥160 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥ 100 mmHg nonostante la terapia anti-HTN.
• Evidenza di diatesi emorragica o significativa coagulopatia inspiegabile (es. assenza di anticoagulanti)
• Segni o sintomi clinici di ostruzione gastrointestinale richiedono idratazione parenterale, nutrizione parenterale o sondino di alimentazione.
• Gestione del versamento incontrollato (versamento pleurico, versamento pericardico o ascite) che richiede procedure di drenaggio ricorrenti.
• Infezione attiva che richiede terapia antibiotica parenterale.
• Anamnesi positiva per carica virale HCV RNA o screening per anticorpi anti-HCV rilevabile; Infezione da HBV con rilevamento dell'antigene di superficie dell'HBV e/o carica virale HBV DNA positiva.
• Ipersensibilità nota a talazoparib o axitinib o a qualsiasi componente nelle formulazioni.
• Gravi condizioni mediche acute o croniche che possono aumentare significativamente il rischio dei partecipanti allo studio, a discrezione dello sperimentatore del trattamento.
• Radioterapia in qualsiasi sito (compreso l'osso)
• Metastasi cerebrali sintomatiche o malattia leptomeningea che richiedono l'uso di steroidi. I pazienti sono idonei se sono neurologicamente stabili per 4 settimane, hanno completato la radioterapia o l'intervento chirurgico e si sono ripresi dagli effetti collaterali. I pazienti devono aver interrotto la terapia steroidea per almeno 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• Uso attuale o previsto di potenti inibitori della P-gp entro 7 giorni prima della randomizzazione o uso previsto durante lo studio
• Incapacità di deglutire le capsule, intolleranza nota a talazoparib e axitinib o ai suoi eccipienti, sindrome da malassorbimento nota o altre condizioni che compromettono l'assorbimento intestinale.