Talatsoparibi ja aksitinibi ihmisille, joilla on aiemmin hoidettu pitkälle edennyt munuaissyöpä

Sisällyttämiskriteerit:

• Biopsialla todettu metastaattinen tai ei-leikkattava munuaissolusyöpä, jossa on selkeä solukomponentti
• Aiempi hoito vähintään 1 VEGFR TKI:llä ja 1 PD-1/PD-L1-immuunitarkistuspisteen estäjällä (ICI). VEGFR TKI:n ja ICI:n yhdistelmä lasketaan yhdeksi hoitolinjaksi. Aiempaa TKI-altistusta ei vaadita tutkimuksen annoksen korotusosuuden aikana.
• Annoksen korotusosio: Ei enimmäishoitojaksoja. Annoksen laajennusosa: enintään kaksi aikaisempaa hoitolinjaa

• Riittävä hematologinen toiminta

  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 109/l
  • Verihiutalemäärä ≥ 100 x 10^9 / L
  • Hemoglobiini ≥ 9 g/dl
  • Ei pakattujen punasolujen tai verihiutaleiden siirtoa 21 päivän sisällä syklistä 1 Päivä 1

• Riittävä munuaisten toiminta ≥ 60 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan

  ° Potilaat, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (kreatiniinipuhdistuma 30-59 ml/min Cockcroft-Gaultin mukaan), voivat olla kelvollisia vaiheen II annoksen laajentamiseen

• Riittävä maksan toiminta, mukaan lukien:

  • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x normaalin yläraja (ULN)
  • AST ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN) ilman etäpesäkkeitä maksassa
  • ALT ≤ 3 x normaalin yläraja (ULN) ilman maksametastaaseja
  • AST tai ALT ≤ 5 x normaalin yläraja (ULN) potilailla, joilla on maksametastaaseja
  • Potilaat, joilla on tunnettu Gilbertin oireyhtymä, voidaan ottaa mukaan, jos kokonaisbilirubiini on ≤ x 3 ULN
• Eastern Cooperative Group (ECOG) suorituskykytila ​​0-2.
• Potilailla on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST v1.1:n mukaan. Ainakin yhtä mitattavissa olevaa vauriota ei olisi pitänyt säteilyttää aiemmin.

• Hedelmällisessä iässä olevilla naisilla tulee olla negatiivinen virtsan tai seerumin raskaustesti seulonnassa. Kaikki naiset katsotaan hedelmälliseksi, elleivät ne täytä kriteerejä, kuten:

  • Saavutettu postmenopausaalinen tila, joka määritellään säännöllisten kuukautisten lopettamisella vähintään 12 peräkkäisen kuukauden ajan ilman vaihtoehtoista patologista tai fysiologista syytä, ja follikkelistimulaatiohormonilla on postmenopausaalinen tila. Naisten, joilla on ollut amenorrea ≥ 12 kuukautta, katsotaan edelleen olevan hedelmällisessä iässä, jos amenorrea johtuu mahdollisesti aikaisemmasta kemoterapiasta, anoreksiasta, alhaisesta ruumiinpainosta, munasarjojen supressiosta, antiestrogeenihoidosta tai muista lääketieteellisesti indusoivista syistä.
  • Dokumentoitu kohdunpoisto tai kahdenvälinen munanpoistoleikkaus
  • Lääketieteellisesti vahvistettu munasarjojen vajaatoiminta
  • Seksuaalisesti aktiivisten osallistujien ja heidän kumppaniensa on suostuttava käyttämään lääketieteellisesti hyväksyttyjä ehkäisymenetelmiä (esim. estemenetelmiä, mukaan lukien kondomit, naisten kondomi tai spermisidigeeliä sisältävä diafragma) tutkimuksen aikana ja 7 kuukauden ajan viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen naisille ja 4 kuukauden ajan miehille.
• Aiempiin tutkimushoitoihin liittyvien CTCAE v5.0 -asteittaisten ≤1 toksisuuksien palautuminen lähtötilanteessa, elleivät haittatapahtumat ole kliinisesti merkityksettömiä tutkijan harkinnan mukaan ja/tai stabiileja tukihoidossa tarvittaessa.
• Potilaiden tulee olla halukkaita ja kyettävä noudattamaan tutkimusprotokollaa. Tämä sisältää hoitosuunnitelman noudattamisen, aikataulutetut käynnit, laboratorio- ja muut tutkimustoimenpiteet.

Osallistujien osallistumiskriteerit vaiheen II annoksen laajentamiseen

• Enintään 2 riviä aikaisempaa hoitoa. VEGFR TKI:n ja ICI:n yhdistelmähoito hyväksytään yhdeksi hoitolinjaksi.

• Riittävä munuaistoiminta ≥ 30 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan.

  • Potilaat, joiden munuaisten toiminta on normaali (Cr-puhdistuma ≥ 60 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan), saavat talatsoparibia RP2D:llä.
  • Potilaat, joilla on kohtalainen munuaisten vajaatoiminta (Cr-puhdistuma 30-59 ml/min Cockcroft-Gault-kaavan mukaan), saavat talatsoparibia yhden RP2D:tä pienemmällä annostasolla.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi hoito talatsoparibilla tai muilla PARP:iin kohdistuvilla aineilla
• Aikaisempi aksitinibihoito. Muut VEGFR TKI:t ovat sallittuja.
• Alle 18-vuotiaat potilaat
• Potilaat, jotka ovat raskaana tai imettävät. Hedelmälliset potilaat, jotka eivät halua tai pysty käyttämään kahta ehkäisymenetelmää (joista ainakin toista pidetään erittäin tehokkaana) tutkimuksen aikana ja tutkimuksen jälkeen (naisilla 7 kuukautta viimeisen tutkimushoidon annoksen jälkeen ja miehillä 4 kuukautta)
• Aiempi myelodysplastisen oireyhtymän (MDS) diagnoosi tai muun syövänvastaista hoitoa vaativan pahanlaatuisen kasvaimen diagnoosi viimeisen 12 kuukauden aikana. Poikkeuksia ovat ne syövät, joiden katsotaan parantuneen paikallisella hoidolla (esim. tyvisolusyöpä, okasolusyöpä, rintasyöpä in situ, kohdunkaulan rakkosyöpä) tai muut syövät, joilla on alhainen pahanlaatuisuuspotentiaali ja jotka eivät vaadi systeemistä hoitoa (esim. Gleason-luokka
• Hoito syövän vastaisilla hoidoilla 21 päivän tai viiden puoliintumisajan kuluessa aloituspäivästä sen mukaan, kumpi on lyhyempi, mukaan lukien monoklonaalinen vasta-aine, sytotoksinen hoito tai muu tutkimusaine.
• Merkittävä verisuonisairaus (esim. aortan aneurysma, joka vaatii kirurgista korjausta, äskettäinen valtimotromboosi) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä hoitoannosta.
• Ejektiofraktio (EF) ≤50 % kaikukardiogrammin (ECHO) perusteella. Jos ECHO:n laatu on riittämätön, EF:n arvioimiseksi tulisi hankkia moniporttikuvaus (MUGA).
• Hallitsematon hypertensio määritellään systoliseksi verenpaineeksi (BP) ≥160 mmHg tai diastoliseksi verenpaineeksi ≥ 100 mmHg anti-HTN-hoidosta huolimatta.
• Todisteet verenvuotodiateesista tai merkittävästä selittämättömästä koagulopatiasta (esim. antikoagulaatio puuttuu)
• Ruoansulatuskanavan tukkeuman kliiniset merkit tai oireet edellyttävät parenteraalista nesteytys, parenteraalinen ravinto tai syöttöletku.
• Hallitsematon effuusion hallinta (keuhkopussin effuusio, perikardiaalinen effuusio tai askites), joka vaatii toistuvia tyhjennystoimenpiteitä.
• Aktiivinen infektio, joka vaatii parenteraalista antibioottihoitoa.
• Joko positiivinen HCV-RNA-viruskuorma tai anti-HCV-vasta-aineseulonta havaittavissa; HBV-infektio HBV-pinta-antigeenin havaitsemisen ja/tai positiivisen HBV-DNA-viruskuorman kanssa.
• Tunnettu yliherkkyys talatsoparibille tai aksitinibille tai jollekin valmisteen aineosalle.
• Vaikeat akuutit tai krooniset sairaudet, jotka voivat merkittävästi lisätä tutkimukseen osallistuvien riskiä hoitavan tutkijan harkinnan mukaan.
• Sädehoito mihin tahansa kohtaan (mukaan lukien luu)
• Oireinen aivometastaasi tai leptomeningeaalinen sairaus, joka vaatii steroidien käyttöä. Potilaat ovat kelpoisia, jos he ovat neurologisesti stabiileja 4 viikkoa, ovat saaneet sädehoidon tai leikkauksen ja ovat toipuneet sivuvaikutuksista. Potilaiden on lopetettava steroidihoito vähintään 2 viikkoa ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Voimakkaiden P-gp:n estäjien nykyinen tai odotettu käyttö 7 päivän sisällä ennen satunnaistamista tai odotettua käyttöä tutkimuksen aikana
• Kyvyttömyys niellä kapseleita, tunnettu intoleranssi talatsoparibille ja aksitinibille tai niiden apuaineille, tunnettu imeytymishäiriö tai muut sairaudet, jotka heikentävät imeytymistä suolistosta.