Talazoparib és Axitinib korábban kezelt, előrehaladott veserákban szenvedők számára

Bevételi kritériumok:

• Biopsziával bizonyított áttétes vagy nem reszekálható vesesejtes karcinóma tiszta sejtkomponenssel
• Előzetes kezelés legalább 1 VEGFR TKI-val és 1 PD-1/PD-L1 immunkontroll-gátlóval (ICI). A VEGFR TKI plusz ICI kombináció 1 terápiasornak számít. A vizsgálat dózisemelési szakaszában előzetes TKI-expozíció nem szükséges.
• Dózisemelési szakasz: Nincs maximális előzetes terápia. Dózisnövelő rész: legfeljebb két korábbi terápiasor

• Megfelelő hematológiai funkció

  • Abszolút neutrofilszám ≥ 1,5 x 109/l
  • Thrombocytaszám ≥ 100 x 10^9 / L
  • Hemoglobin ≥ 9 g/dl
  • Tilos vörösvértestek vagy vérlemezkék transzfúziója az 1. ciklust követő 21 napon belül, 1. nap

• Megfelelő veseműködés ≥ 60 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint

  ° Mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegek (Cockcroft-Gault szerint 30-59 ml/perc kreatinin-clearance) jogosultak lehetnek a II. fázisú dózisnövelésre.

• Megfelelő májfunkció, beleértve:

  • Összes bilirubin ≤ 1,5-szerese a normál felső határának (ULN)
  • AST ≤ a normál felső határának 3-szorosa (ULN) májmetasztázis nélkül
  • ALT ≤ a normál felső határának 3-szorosa (ULN) májmetasztázis nélkül
  • AST vagy ALT ≤ a normál felső határának 5-szöröse (ULN) májmetasztázisban szenvedő betegeknél
  • Ismert Gilbert-szindrómában szenvedő betegek bevonhatók, ha az összbilirubin ≤ x 3 ULN
• Keleti Szövetkezeti Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2.
• A betegeknek a RECIST v1.1 szerint mérhető betegséggel kell rendelkezniük. Legalább egy mérhető elváltozást nem kellett volna korábban besugározni.

• A fogamzóképes korú nőknél negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell végezni a szűréskor. Minden nő fogamzóképesnek minősül, hacsak nem teljesíti a következő kritériumokat:

  • A rendszeres menstruáció legalább 12 egymást követő hónapig tartó megszűnésével elért posztmenopauzális állapot, alternatív kóros vagy fiziológiai ok nélkül, és a tüszőstimuláló hormon posztmenopauzális állapotot mutat. Azok a nők, akik ≥ 12 hónapja amenorrhoeás állapotban vannak, továbbra is fogamzóképes korúnak tekintendők, ha az amenorrhoea valószínűleg korábbi kemoterápia, étvágytalanság, alacsony testtömeg, petefészek-szuppresszió, anti-ösztrogén terápia vagy más orvosilag előidézhető ok miatt következett be.
  • Dokumentált méheltávolítás vagy kétoldali peteeltávolítás műtét
  • Orvosilag igazolt petefészek-elégtelenség
  • A szexuálisan aktív résztvevőknek és partnereiknek meg kell állapodniuk az orvosilag elfogadott fogamzásgátlási módszerek alkalmazásában (pl. gát módszerek, beleértve az óvszert, női óvszert vagy spermicid géllel ellátott membránt) a vizsgálat alatt és a vizsgálati kezelés utolsó adagja után 7 hónapig, férfiak esetében pedig 4 hónapig.
• A korábbi vizsgálati kezelésekkel összefüggő kiindulási CTCAE v5.0 ≤1 fokozatú toxicitások felépülése, kivéve, ha a nemkívánatos események klinikailag nem szignifikánsak a vizsgáló belátása szerint és/vagy szükség esetén szupportív terápia mellett stabilak.
• A betegeknek hajlandónak és képesnek kell lenniük megfelelni a vizsgálati protokollnak. Ez magában foglalja a kezelési terv betartását, az ütemezett látogatásokat, a laboratóriumi és egyéb vizsgálati eljárásokat.

Résztvevők felvételi kritériumai a II. fázisú dóziskiterjesztéshez

• Maximum 2 sor korábbi terápia. A VEGFR TKI és ICI kombinációs terápia 1 terápiaként fogadható el.

• Megfelelő vesefunkció ≥ 30 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint.

  • A normál veseműködésű betegek (Cr-clearance ≥ 60 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint) talazoparibot kapnak RP2D-n.
  • A mérsékelt vesekárosodásban szenvedő betegek (Cr-clearance 30-59 ml/perc a Cockcroft-Gault képlet szerint) az RP2D-nél egy adaggal alacsonyabb talazoparibot kapnak.

Kizárási kritériumok:

• Talazoparibbal vagy más PARP-t célzó szerrel végzett előzetes kezelés
• Előzetes axitinib kezelés. Más VEGFR TKI megengedett.
• 18 évesnél fiatalabb betegek
• Terhes vagy szoptató betegek. Termékeny betegek, akik nem hajlandók vagy nem tudnak két fogamzásgátlási módszert alkalmazni (amelyek közül legalább az egyiket nagyon hatékonynak tekintik) a vizsgálat időtartama alatt és a vizsgálat után (nőknél 7 hónappal a vizsgálati kezelés utolsó adagja után, férfiaknál 4 hónap múlva)
• Mielodiszpláziás szindróma (MDS) vagy egyéb rosszindulatú daganat diagnosztizálása, amely rákellenes kezelést igényel az elmúlt 12 hónapban. Kivételek közé tartoznak azok a rákos megbetegedések, amelyek helyi terápiával gyógyíthatónak tekinthetők (pl. bazálissejtes karcinóma, laphámsejtes karcinóma, emlőrák, méhnyakhólyag in situ ducal carcinoma) vagy más olyan rák, amely alacsony malignus potenciállal rendelkezik és nem igényel szisztémás terápiát (pl. Gleason fokozatú
• Kezelés rákellenes terápiákkal a kezdési dátumtól számított 21 napon belül vagy öt felezési időn belül (amelyik rövidebb), beleértve a monoklonális antitestet, citotoxikus terápiát vagy más vizsgálati szert.
• Jelentős érbetegség (pl. műtéti beavatkozást igénylő aorta aneurizma, közelmúltban fellépő artériás trombózis) a kezelés első adagját megelőző 6 hónapon belül.
• Ejekciós frakció (EF) ≤50% echocardiogram (ECHO) alapján. Ha az ECHO minősége nem kielégítő, az EF becsléséhez többkapus felvételezést (MUGA) kell beszerezni.
• Kontrollálatlan magas vérnyomás, ha a szisztolés vérnyomás (BP) ≥160 Hgmm vagy diasztolés vérnyomás ≥ 100 Hgmm, az anti-HTN terápia ellenére.
• Vérzéses diathesis vagy jelentős megmagyarázhatatlan koagulopátia bizonyítéka (pl. antikoaguláns hiánya)
• A gyomor-bélrendszeri elzáródás klinikai jelei vagy tünetei parenterális hidratálást, parenterális táplálást vagy tápszondát igényelnek.
• Kontrollálatlan folyadékgyülem kezelése (pleurális folyadékgyülem, szívburok folyadékgyülem vagy ascites), amely ismétlődő vízelvezetési eljárásokat igényel.
• Aktív fertőzés, amely parenterális antibiotikum kezelést igényel.
• Pozitív HCV RNS vírusterhelés vagy anti-HCV antitest szűrés kimutatható; HBV fertőzés HBV felszíni antigén kimutatással és/vagy pozitív HBV DNS vírusterheléssel.
• Ismert túlérzékenység a talazoparibbal vagy az axitinibbel, vagy a készítmények bármely összetevőjével szemben.
• Súlyos akut vagy krónikus egészségügyi állapotok, amelyek jelentősen növelhetik a vizsgálatban résztvevők kockázatát, a kezelő vizsgáló belátása szerint.
• Sugárterápia bármely helyre (beleértve a csontot is)
• Tünetekkel járó agyi metasztázis vagy leptomeningeális betegség, amely szteroidhasználatot igényel. Azok a betegek jogosultak, akik neurológiailag 4 hétig stabilak, sugárterápián vagy műtéten estek át, és felépültek a mellékhatásokból. A betegeknek a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 2 hétig abba kell hagyniuk a szteroid kezelést.
• Erős P-gp-gátlók jelenlegi vagy várható alkalmazása a randomizálás vagy a vizsgálat során várható használat előtt 7 napon belül
• A kapszulák lenyelésének képtelensége, a talazoparib és az axitinib vagy segédanyagai iránti ismert intolerancia, ismert felszívódási zavar szindróma vagy egyéb olyan állapotok, amelyek rontják a bélből történő felszívódást.