The Antidepressant Advisor (研究 3): うつ病患者の治療反応を予測するための fMRI 研究 (ADeSS_S3)

この前向き観察研究は、英国のプライマリケアで4か月の治療を受けた後、MDD患者の予後不良を前向きに予測する神経サインを特定することに焦点を当てています。

患者の半数が、16 週間の試験で一次治療に対する反応を示すと予想されます。 これにより、治療応答者と非応答者のベースライン MRI スキャンを比較できます。 目的は、完全なデータ (レスポンダー vs 非レスポンダー) を使用して各グループに少なくとも n=12 を採用することですが、グループが歪んでいる場合は、継続的な尺度 (つまり、最終的なうつ病スコアとベースラインのうつ病スコアの差) が使用されます。レスポンダーとノンレスポンダーに分類します。 このサンプル サイズは、fMRI 研究がランダム効果モデルを実行するのに十分であると考えられています。 効果量を引き出すことができる以前の研究がないため、この研究は探索的なままです。

この研究は、抗うつ薬治療に対する反応を予測する候補バイオマーカーを見つけることを目的としているため、「反応」と「抗うつ薬治療」を定義することが重要です。 治療への反応は、ベースラインからフォローアップまでのうつ病症状の自己評価クイックインベントリ（自己報告; 16項目）によって評価されるように、少なくとも50％のうつ病症状レベルの減少として定義されます。

主な試験 (研究 1) で使用されるさまざまな抗うつ薬の範囲のため、主要な分析は、受けた治療に関係なく、レスポンダーと非レスポンダーを比較することであり、結果がプライマリケア治療 (複雑な多面的なこの研究のための介入）。 次の抗うつ薬は、アルゴリズムによって推奨されるか、コンピューター化された意思決定支援ツールのアドバイスなしに一般開業医 (GP) によって開始されたものとして、研究で処方される可能性があります: セルトラリン (≥50mg; SSRI)、エスシタロプラム (≥10mg; SSRI)、ミルタザピン(≥30mg; α 2 アンタゴニスト; NaSSA; セロトニンとノルエピネフリンのデュアル剤)、ボルチオキセチン (≥10mg; マルチモーダル)、シタロプラム (≥20mg; SSRI)、フルオキセチン (≥20mg; SSRI)、パロキセチン (≥20mg; SSRI)、ベンラファキシン(≥75mg; 150mgまでのSSRIおよびSNRI>150mg)、デュロキセチン(60mg; SNRI)、治療用量の三環系化合物、および治療用量のモノアミンオキシダーゼ阻害剤。

さらなる分析は、別の SSRI に対する応答と別の SSRI に対する応答なしを比較することを目的としています。 ここで、SSRIによる治療は、以前にリストされたSSRIのいずれか、および低用量のベンラファキシン（最大150mg）による治療として定義されます。 これには、SSRI を開始してその後中止した人、または推定される副作用のために有効量まで増量しなかった人が含まれます (治療意図分析)。 ただし、SSRIが変更されていないか、研究期間中にSSRIの用量が増加していない個人は除外されます。 SSRI は同じままで、用量が増加した個人が含まれます。 処方された SSRI 薬に服従していなかった個人は、彼らの不服従が悪い利益/副作用比を経験することに関連している可能性があるため含まれています (治療意図分析)。 追加の非 SSRI プロパティを持つ薬を服用していた個人は、この分析から除外されます (ベンラファキシン > 150 mg、ミルタザピン > 15 mg、抗精神病薬、リチウム、治療用量の三環系薬剤、治療用量のモノアミンオキシダーゼ阻害剤、またはボルチオキセチン)。

一般的な研究目的、つまり、英国のプライマリケアで4か月の治療を受けた後のMDD患者の予後不良を前向きに予測する神経サインを特定するために、次の特定の神経解剖学的仮説がテストされます。

i) 道徳感情タスク:

Lythe et al 2015 に続いて、このタスクのより長いバージョンは、寛解した MDD 患者におけるその後の再発リスクを予測しました。 著者らは、再発性 MDD の患者は、安定した寛解を維持している MDD 患者および対照群と比較して、右上前頭皮質 (RSATL) と膝下皮質 (BA25) との結合の増加を示すことを発見した。 さらに、著者らは、腹側被殻/前窓との RSATL ハイパーコネクティビティ、および側頭頭頂接合部が、安定した MDD と比較して再発 MDD に特徴的であることを指摘しました。 RSATL - 側頭頭頂接合部のハイパーコネクティビティは、現在推奨されているように、修正されていない p=0.001 のクラスター形成しきい値を適用する、より厳密な未発表の分析に耐えられませんでした。

選択基準に基づいて、現在の研究のほとんどの患者は MDD を再発すると予想されます。 Lythe らによる 2015 年の研究は、完全に寛解した人を対象に実施されたことに注意することが重要です。 これは、彼らの研究が、寛解の全体的な予後が良好な患者に偏っていた可能性があることを示唆しています. したがって、BA25 - ATL ハイパーコネクティビティは再発リスクに関連していますが、症状の寛解の予後が良好であることのマーカーでもある可能性があります。

Lythe et al 2015 の著者によって収集された追加の未発表データを使用して、寛解がセロトニン作動薬に起因する患者 (n=36) と他の手段で寛解を達成した患者 (n=28、 精神療法または自然寛解）、記録された治療歴に基づいてPIによって決定され、画像結果は知らされていませんでした。 興味深いことに、セロトニン作動薬の代替薬を使用して寛解を達成した歴史を持つ人々は、他の人々と比較して、右腹側線条体 - RSATL のより強いハイパーコネクティビティを示しました。 対照的に、亜属前頭葉 - 自責対他責の RSATL 接続性に関しては、2 つのグループ間に差はありませんでした。 特に、グループは人口統計学的および臨床的変数でよく一致していました。これは、下部腹側線条体-RSATL接続が他の交絡因子によって説明できず、セロトニン応答者の真のマーカーである可能性があることを示唆しています.

DSM-5 の構造化臨床面接では、MDD 患者をサブタイプに分類することができます: 不安な苦痛を伴うもの、メランコリックな特徴を伴うもの (必要な基準として気分反応性の欠如を要求することにより、その運用化が変更されます)、および非定型の特徴を伴うもの。 これらのMDDサブタイプの予後は、自己非難バイアスに関連するニューラルネットワークのどの部分がより関連しているかに関する違いに基づいて変化する可能性があります. たとえば、不安な苦痛を伴う MDD 患者は、他人に対してより多くの怒りを持ち (AMDP 精神病理学のインタビューで中程度および重度のレベルとして捉えられている)、自己責任関連の亜属 (BA25) - ATL-connectivity-reducing neurofeedback からの恩恵が少ないことが示されています。 . したがって、不安なMDDの患者は、自己責任選択的亜属（BA25）-ATLハイパーコネクティビティを示す可能性が低いと予測されます。

同様に、注意欠陥・多動性障害 (ADHD) を持つ人々は、AMDP 精神病理学のインタビューで「情動不安定性」 (中等度または重度のレベル) として捉えられる情緒不安定を伴う状態であり、標準治療に対する反応の可能性が低いと予測されています。セロトニン作動性抗うつ薬によるプライマリケア。 彼らは他者に対する怒りを経験する可能性が高く（AMDP で中程度および重度のレベルとして捉えられる）、したがって自己非難選択的亜属 (BA25) - ATL ハイパーコネクティビティを示す可能性が低いと予測されます。

したがって、次の仮説が立てられます。

1. a) 自己責任選択的 BA25 (Lythe et al 2015 の結果をクラスターベースの ROI として使用) - ATL ハイパーコネクティビティ (Lythe et al 2015 と同じ右上 ATL シードを使用) 4か月のプライマリケア治療を受けています。

   b）さらに、自己責任選択的ハイパーコネクティビティの欠如は、予後が悪く、治療抵抗性および慢性MDDサンプルでより頻繁に遭遇する、不安な苦痛を伴う患者に関連します。 このタイプのサンプルは、この研究のために募集されると予想されますが、Lythe et al 2015 によって発表されたような緩和された MDD 研究では募集される可能性は低くなります。

2. 自己責任選択的腹側線条体 - ATL ハイパーコネクティビティは、4 か月のプライマリケア治療を受けた後の予後不良と関連しています。 これは、プライマリケアが主にSSRIとSSRI応答に依存しているという事実に基づいています。これは、自己責任選択的腹側線条体-ATLハイパーコネクティビティの欠如と遡及的に関連していました.
3. 自己責任選択的腹側線条体の低下 - ATL 接続は、セロトニン作動薬に対するより良い反応と関連します。 これは、寛解がセロトニン作動薬に起因するものと、他の手段で寛解を達成した人々の比較に基づいています (Lythe et al 2015 データの未発表の二次データ分析)。

ii) 暗黙の顔の感情タスク:

A) Godlewska et al 2018 に続いて、研究チームは、治療 (エスシタロプラムによる 6 週間の治療) に対する反応の予測因子として、潜在的な顔の感情に反応する前帯状皮質 (pgACC) 活動に関する彼らの発見の再現性を調査します。 著者らは、非応答者と比較して、応答者の pgACC で悲しい顔と幸せな顔の活動が増加していることを示しました。

したがって、仮説は、pgACC ROI (著者から得られた) のアクティビティが暗黙の悲しい顔と幸せな顔に減少することは、4 か月の治療を受けた後の予後不良と前向きに関連しているというものです。

B) さらに、このタスクは、治療に対する反応の潜在的な予測因子として扁桃体の活性化を調査することができます。 Williams et al 2015 は、抗うつ薬 (エスシタロプラム (平均値 = 11.3 mg、標準偏差 = 6.7 mg)、セルトラリン (平均値 = 59.3 mg、標準偏差 = 27.0 mg)、ベンラファキシン (平均値 = 92.3、 SD = 32.2)) は、ベースラインで非応答者と比較して、幸せな顔の両側扁桃体 (Automated Anatomical Labeling (AAL) atlas ROI) と悲しい顔の左扁桃体の活性化が低いことを示しました。 さらに、SSRIへの反応は、悲しい顔に対する扁桃体の活性化の低下と関連しており、ベンラファキシンに反応しない人は、悲しい顔に対するより高い活性化を示しました. この発見は、治療反応の機能的予測因子のメタ分析によって裏付けられており、右扁桃体の活性化の増加が反応不良の可能性の増加に関連しています。

したがって、仮説は、潜在的な悲しい顔と幸せな顔に対する扁桃体の活性化の増加が、4 か月の治療を受けた後の予後不良を前向きに予測するというものであり、研究チームは、この扁桃体反応の増加は、覚醒と不安の増加、および視覚刺激に反応した扁桃体の活性化に関連する重要性と覚醒信号。

iii) 静止状態 fMRI:

Dunlop et al 2017 に続いて、研究チームは、治療に対する反応の予測因子としての亜属帯状皮質 (SCC) 接続性に関する発見の再現性を調査します。 著者らは、潜在的な予測因子として、SCC と 3 つの領域との間の静止状態の機能的結合性を特定しました。左背側中脳、腹外側前頭前皮質 (VLPFC、ブロードマン野 (BA) 47)、および左腹内側前頭極皮質 (VMPFC、BA10) です。 SCC との機能的結合の欠如および/または負は、SSRI/SNRI 治療後の寛解と関連していましたが、SCC との正の機能的結合は治療の失敗と関連していました。

したがって、仮説は、ダンロップが使用する SCC シードと、著者から取得する 3 つの ROI との間の正の機能的結合性であるということです。