Poradce pro antidepresiva (Studie 3): Studie fMRI k predikci léčebné odpovědi u pacientů s depresí (ADeSS_S3)

Tato prospektivní observační studie se zaměřuje na identifikaci neurálních signatur prospektivně predikujících špatnou prognózu u pacientů s MDD po ​​čtyřměsíční léčbě v primární péči ve Spojeném království.

Očekává se, že polovina pacientů bude vykazovat odpověď na léčbu primární péče během 16 týdnů studie. To umožňuje srovnání výchozích MRI skenů pacientů, kteří reagují na léčbu, s těmi, kteří nereagují. Cílem je získat alespoň n=12 v každé skupině s úplnými údaji (respondenti vs. nereagující), ale pokud jsou skupiny zkreslené, použije se spíše kontinuální měření (tj. rozdíl mezi konečným a výchozím skóre deprese). kategorizovat na respondenty a nereagující. Tato velikost vzorku je považována za dostatečnou pro studie fMRI pro použití modelů s náhodným efektem. Vzhledem k tomu, že neexistuje žádná předchozí studie, ze které by bylo možné odvodit velikosti účinku, studie zůstává průzkumná.

Vzhledem k tomu, že cílem této studie je nalézt kandidátní biomarkery predikující odpověď na léčbu antidepresivy, je důležité definovat „odpověď“ a „léčbu antidepresivy“. Reakce na léčbu bude definována jako snížení úrovně příznaků deprese alespoň o 50 %, jak je hodnoceno na základě vlastního hodnocení Rychlý inventář depresivní symptomatologie (vlastní zpráva; 16 položek) od výchozího stavu po sledování.

Vzhledem k řadě různých antidepresiv použitých v hlavní studii (studie 1) je primární analýzou porovnat respondenty s těmi, kteří nereagují, bez ohledu na přijatou léčbu, což zajišťuje, že výsledky mají pragmatický význam pro léčbu primární péče (považovanou za komplexní mnohostrannou léčbu intervence pro tuto studii). Ve studii budou pravděpodobně předepisována následující antidepresiva, buď doporučená algoritmem, nebo na základě podnětu praktických lékařů (praktických lékařů) bez poradenství pomocí počítačového nástroje pro podporu rozhodování: sertralin (≥50 mg; SSRI), escitalopram (≥10 mg; SSRI), mirtazapin (≥30 mg; alfa 2 antagonista; NaSSA; duální serotonin a norepinefrin), vortioxetin (≥10 mg; multimodální), citalopram (≥20 mg; SSRI), fluoxetin (≥20 mg; SSRI), paroxetin (≥SSlaxineg; 20mg) (≥75 mg; SSRI do 150 mg a SNRI > 150 mg), duloxetin (60 mg; SNRI), terapeutické dávky tricyklických látek a terapeutické dávky inhibitorů monoaminooxidázy.

Další analýza bude zaměřena na porovnání odpovědi na jiné SSRI oproti žádné odpovědi na jiné SSRI. Zde bude léčba SSRI definována jako léčba kterýmkoli z výše uvedených SSRI a také nízkou dávkou venlafaxinu (až 150 mg). To zahrnuje jednotlivce, kteří začali a následně přestali užívat SSRI nebo nedosáhli účinné dávky kvůli předpokládaným vedlejším účinkům (analýza záměrné léčby). Vylučuje však jedince, jejichž SSRI nebylo změněno nebo jejichž dávka SSRI nebyla po dobu studie zvýšena; jsou zahrnuti jedinci, jejichž SSRI zůstalo stejné, ale zvýšená dávka. Jedinci, kteří nedodržovali předepsanou léčbu SSRI, jsou zahrnuti, protože jejich nedodržování může souviset se špatným poměrem přínosů a vedlejších účinků (analýza záměru k léčbě). Jedinci, kteří měli léky s dalšími non-SSRI vlastnostmi, jsou z této analýzy vyloučeni (venlafaxin > 150 mg, mirtazapin > 15 mg, antipsychotika, lithium, tricyklika v terapeutické dávce, inhibitory monoaminooxidázy v terapeutické dávce nebo vortioxetin).

Aby bylo možné prozkoumat obecný cíl výzkumu, tj. identifikovat neurální signatury prospektivně předpovídající špatnou prognózu u pacientů s MDD po ​​čtyřměsíční léčbě v primární péči ve Spojeném království, jsou testovány následující specifické neuroanatomické hypotézy:

i) Úkol morálního cítění:

Po Lythe et al 2015, delší verze tohoto úkolu predikovala následné riziko recidivy u remitovaných pacientů s MDD. Autoři zjistili, že pacienti s recidivující MDD vykazovali zvýšenou konektivitu pravého horního předního temporálního kortexu (RSATL) se subgenuálním kortexem (BA25) ve srovnání s pacienty s MDD, kteří zůstali ve stabilní remisi, a kontrolní skupinou. Kromě toho autoři poznamenali, že hyperkonektivita RSATL s ventrálním putamenem/klaustrem a temporoparietální junkce byla charakteristická pro recidivující MDD ve srovnání se stabilní MDD. Hyperkonektivita RSATL - temporoparietální spojení nepřežila přísnější nepublikovanou analýzu aplikující nekorigovaný práh tvorby shluků p=0,001, jak se nyní doporučuje.

Na základě kritérií pro zařazení se očekává, že většina pacientů v současné studii bude mít opakující se MDD. Je důležité poznamenat, že studie Lythe et al 2015 byla provedena u lidí s plnou remisí. To naznačuje, že jejich studie mohla být zaujatá vůči pacientům s celkově dobrou prognózou remise, protože na léčbu dříve reagovali, a vůči pacientům s chronickým průběhem MDD. Takže i když je hyperkonektivita BA25 - ATL spojena s rizikem recidivy, může také představovat marker dobré prognózy remise symptomů.

Další nepublikovaná data shromážděná autory Lythe et al 2015 byla použita k prozkoumání charakteristik mezi těmi, jejichž remise byla přisouzena serotonergním lékům (n=36) a těmi, kteří dosáhli remise jinými prostředky (n=28, např. psychoterapie nebo spontánní remise), která byla stanovena PI na základě jejich zaznamenané léčebné anamnézy a slepá k výsledkům zobrazení. Je zajímavé, že lidé s anamnézou dosažení remise pomocí alternativ k serotonergickým lékům vykazovali silnější hyperkonektivitu pravého ventrálního striata - RSATL ve srovnání s ostatními. Naproti tomu mezi těmito dvěma skupinami nebyl žádný rozdíl, pokud jde o subgenuální frontální - RSATL konektivitu pro sebeobviňování a vinu ostatních. Je pozoruhodné, že skupiny byly dobře přizpůsobeny demografickým a klinickým proměnným, což naznačuje, že konektivitu dolní ventrální striatum - RSATL nelze vysvětlit jinými zmatky a potenciálně je skutečným markerem pro serotonergní respondéry.

Strukturovaný klinický rozhovor pro DSM-5 umožňuje podtypování pacientů s MDD do podtypů: s úzkostným distresem, s melancholickými rysy (jeho operacionalizace bude upravena požadavkem na nedostatek náladové reaktivity jako nezbytného kritéria) as atypickými rysy. Je pravděpodobné, že prognóza se u těchto podtypů MDD liší na základě rozdílů s ohledem na to, která část neuronové sítě související se sebeobviňováním je relevantnější. Například se ukázalo, že pacienti s MDD s úzkostnou úzkostí mají více hněvu vůči ostatním (zachyceno jako střední a závažná úroveň v rozhovoru s psychopatologií AMDP) a méně těží ze subgenuální (BA25) – ATL-konektivity snižující neurofeedback . Proto se předpokládá, že u pacientů s úzkostnou MDD je méně pravděpodobné, že budou vykazovat selektivní subgenuální (BA25) - ATL hyperkonektivitu sebeobviňování.

Podobně se předpokládá, že lidé s poruchou pozornosti s hyperaktivitou (ADHD), jejichž stav zahrnuje emoční nestabilitu, která je zachycena jako „afektivní labilita“ (střední nebo závažná úroveň) v psychopatologickém rozhovoru AMDP, budou vykazovat nižší pravděpodobnost odpovědi na standardní léčbu. primární péče serotonergními antidepresivy. Předpokládá se, že s větší pravděpodobností zažijí hněv vůči ostatním (zachycený jako střední a závažné úrovně na AMDP), a proto je méně pravděpodobné, že budou vykazovat sebeobviňování-selektivní subgenuální (BA25) - ATL hyperkonektivitu.

Proto se předpokládá následující:

1. a) Sebeobviňující BA25 (s použitím výsledků Lythe et al 2015 jako ROI založené na clusteru) - ATL hyper-konektivita (použití stejného pravého nadřazeného ATL semene jako v Lythe et al 2015) bude spojena s lepší prognózou po absolvuje čtyři měsíce primární péče.

   b) Kromě toho bude nedostatek sebeobviňování-selektivní hyperkonektivity spojen s pacienty s úzkostnou tísní, kteří mají horší prognózu a častěji se s nimi setkáváme u vzorků rezistentních na léčbu a chronických vzorků MDD. Očekává se, že tento typ vzorku bude rekrutován pro tuto studii, zatímco je méně pravděpodobné, že bude rekrutován v remitovaných MDD studiích, jako je ta publikovaná Lythe et al 2015.

2. Sebeobviňující ventrální striatum – hyperkonektivita ATL bude spojena s horší prognózou po čtyřech měsících primární péče. To je založeno na skutečnosti, že primární péče se většinou opírá o SSRI a odpověď na SSRI, která byla retrospektivně spojena s nedostatkem sebeobviňování-selektivní hyperkonektivity ventrální striatum-ATL.
3. Nižší sebeobviňování-selektivní ventrální striatum – ATL konektivita bude spojena s lepší odpovědí na serotonergní léky. To je založeno na srovnání těch, jejichž remise byla přisouzena serotonergním lékům, a těch, kteří dosáhli remise jinými prostředky (nepublikovaná sekundární analýza dat Lythe et al 2015).

ii) Úkol implicitních emocí obličeje:

A) Po Godlewské et al 2018 bude studijní tým zkoumat reprodukovatelnost svých zjištění týkajících se pregenuální aktivity přední cingulární kůry (pgACC) v reakci na implicitní obličejové emoce jako prediktor odpovědi na léčbu (šestitýdenní léčba escitalopramem). Autoři prokázali zvýšenou aktivitu v pgACC na smutné versus veselé tváře u respondentů ve srovnání s nereagujícími.

Hypotézou tedy je, že snížená aktivita v pgACC ROI (získáno od autorů) na implicitní smutné versus veselé tváře je prospektivně spojena se špatnou prognózou po čtyřměsíční léčbě.

B) Tento úkol navíc umožňuje zkoumat aktivaci amygdaly jako potenciální prediktor odpovědi na léčbu. Williams et al 2015 uvedli, že reagující na antidepresiva (escitalopram (průměr = 11,3 mg, sd = 6,7 mg), sertralin (průměr = 59,3 mg, sd = 27,0 mg) a venlafaxin (průměr = 92,3, sd = 32,2)) prokázali nižší aktivaci bilaterální amygdaly (Automated Anatomical Labeling (AAL) atlas ROI) pro šťastné a levé amygdaly pro smutné tváře ve srovnání s pacienty, kteří na začátku nereagovali. Navíc reakce na SSRI byla spojena s nižší aktivací amygdaly u smutných tváří a nereagující na venlafaxin vykazovali vyšší aktivaci u smutných tváří. Toto zjištění je potvrzeno metaanalýzou funkčních prediktorů léčebné odpovědi, která spojovala zvýšenou aktivaci v pravé amygdale se zvýšenou pravděpodobností špatné odpovědi.

Hypotézou proto je, že zvýšená aktivace amygdaly pro implicitní smutné a veselé tváře prospektivně předpovídá špatnou prognózu po čtyřměsíční léčbě a studijní tým předpovídá, že tato zvýšená reakce amygdaly je výraznější u pacientů s úzkostnou tísní vzhledem ke spojení mezi zvýšené vzrušení a úzkost, stejně jako význam a signály vzrušení spojené s aktivací amygdaly v reakci na vizuální podněty.

iii) FMRI v klidovém stavu:

Po Dunlop et al 2017 bude studijní tým zkoumat reprodukovatelnost svých zjištění týkajících se konektivity subgenuálního cingulárního kortexu (SCC) jako prediktoru odpovědi na léčbu. Autoři identifikovali funkční konektivitu klidového stavu mezi SCC a třemi oblastmi jako potenciální prediktor: levý dorzální střední mozek, ventrolaterální prefrontální kortex (VLPFC, Brodmann Area (BA) 47) a levý ventromediální frontopolární kortex (VMPFC, BA10). Absence a/nebo negativní funkční konektivita s SCC byla spojena s remisí po léčbě SSRI/SNRI, zatímco pozitivní funkční konektivita s SCC byla spojena se selháním léčby.

Hypotézou tedy je, že pozitivní funkční konektivita mezi semenem SCC používaným Dunlopem – a třemi ROI, které mají být získány od autorů: VLPFC, SCC – VMPFC a SCC – dorzálním středním mozkem prospektivně predikují špatnou prognózu po čtyřměsíční léčbě.