Le conseiller antidépresseur (étude 3) : étude IRMf pour prédire la réponse au traitement chez les patients souffrant de dépression (ADeSS_S3)

Cette étude observationnelle prospective se concentre sur l'identification des signatures neurales prédisant de manière prospective un mauvais pronostic chez les patients atteints de TDM après avoir reçu quatre mois de traitement en soins primaires au Royaume-Uni.

On s'attend à ce que la moitié des patients présentent une réponse au traitement de soins primaires au cours des 16 semaines de l'essai. Cela permet de comparer les IRM de base des répondeurs au traitement avec les non-répondeurs. L'objectif est de recruter au moins n = 12 dans chaque groupe avec des données complètes (répondants vs non-répondants), mais si les groupes sont biaisés, une mesure continue (c'est-à-dire la différence entre les scores de dépression final et de base) sera utilisée plutôt que à classer en répondants et non-répondants. Cette taille d'échantillon est considérée comme suffisante pour que les études IRMf exécutent des modèles à effets aléatoires. Comme il n'y a pas d'étude antérieure à partir de laquelle les tailles d'effet peuvent être tirées, l'étude reste exploratoire.

Comme cette étude vise à trouver des biomarqueurs candidats prédisant la réponse au traitement antidépresseur, il est important de définir la « réponse » et le « traitement antidépresseur ». La réponse au traitement sera définie comme une réduction des niveaux de symptômes dépressifs d'au moins 50 %, telle qu'évaluée par l'inventaire rapide auto-évalué de la symptomatologie dépressive (auto-évaluation ; 16 éléments) entre le début et le suivi.

En raison de la gamme d'antidépresseurs différents utilisés dans l'essai principal (étude 1), l'analyse principale consiste à comparer les répondeurs aux non-répondeurs, quel que soit le traitement reçu, ce qui garantit que les résultats sont d'une pertinence pragmatique pour le traitement de soins primaires (considéré comme un complexe à multiples facettes intervention pour cette étude). Les antidépresseurs suivants sont susceptibles d'être prescrits dans l'étude, soit recommandés par l'algorithme, soit initiés par des médecins généralistes (MG) sans avis d'outil d'aide à la décision informatisé : sertraline (≥ 50 mg ; ISRS), escitalopram (≥ 10 mg ; ISRS), mirtazapine (≥ 30 mg ; antagoniste alpha 2 ; NaSSA ; agent double sérotonine et norépinéphrine), vortioxétine (≥ 10 mg ; multimodal), citalopram (≥ 20 mg ; ISRS), fluoxétine (≥ 20 mg ; ISRS), paroxétine (≥ 20 mg ; ISRS), venlafaxine (≥75 mg ; ISRS jusqu'à 150 mg et SNRI>150 mg), duloxétine (60 mg ; SNRI), doses thérapeutiques de tricycliques et doses thérapeutiques d'inhibiteurs de la monoamine oxydase.

Une analyse plus approfondie visera à comparer la réponse à un autre ISRS par rapport à l'absence de réponse à un autre ISRS. Ici, le traitement avec un ISRS sera défini comme un traitement avec l'un des ISRS énumérés précédemment, ainsi que la venlafaxine à faible dose (jusqu'à 150 mg). Cela inclut les personnes qui ont commencé puis arrêté leur ISRS ou qui n'ont pas atteint une dose efficace en raison d'effets secondaires présumés (analyse en intention de traiter). Cependant, il exclut les personnes dont l'ISRS n'a pas été modifié ou dont la dose d'ISRS n'a pas été augmentée pendant la période d'étude ; les individus dont les ISRS sont restés les mêmes, mais dont la dose a augmenté sont inclus. Les personnes qui ne respectaient pas leurs médicaments ISRS prescrits sont incluses, car leur non-conformité pourrait être liée à un faible rapport avantages/effets secondaires (analyse en intention de traiter). Les personnes qui avaient des médicaments avec des propriétés supplémentaires non ISRS sont exclues de cette analyse (venlafaxine > 150 mg, mirtazapine > 15 mg, antipsychotiques, lithium, tricycliques à dose thérapeutique, inhibiteurs de la monoamine oxydase à dose thérapeutique ou vortioxétine).

Afin d'étudier l'objectif général de la recherche, c'est-à-dire l'identification des signatures neuronales prédisant de manière prospective un mauvais pronostic chez les patients atteints de TDM après avoir reçu quatre mois de traitement dans les soins primaires britanniques, les hypothèses neuroanatomiques spécifiques suivantes sont testées :

i) Tâche de sentiment moral :

Suivant Lythe et al 2015, une version plus longue de cette tâche a prédit le risque de récurrence ultérieur chez les patients TDM en rémission. Les auteurs ont constaté que les patients atteints de MDD récurrent présentaient une connectivité accrue du cortex temporal supérieur droit (RSATL) avec le cortex sous-genual (BA25), par rapport aux patients MDD qui sont restés en rémission stable et à un groupe témoin. De plus, les auteurs ont noté que l'hyper-connectivité du RSATL avec le putamen/claustrum ventral et la jonction temporopariétale était distinctive du MDD récurrent par rapport au MDD stable. L'hyper-connectivité RSATL - jonction temporo-pariétale n'a pas survécu à une analyse non publiée plus rigoureuse appliquant un seuil de formation de grappes de p = 0,001 non corrigé, comme cela est maintenant recommandé.

Sur la base des critères d'inclusion, on s'attend à ce que la plupart des patients de l'étude actuelle aient un TDM récurrent. Il est important de noter que l'étude de Lythe et al 2015 a été réalisée chez des personnes en rémission complète. Cela suggère que leur étude peut avoir été biaisée en faveur des patients présentant un bon pronostic global de rémission, car ils auront déjà répondu au traitement, et contre les patients présentant une évolution chronique du TDM. Ainsi, même si l'hyper-connectivité BA25 - ATL est associée à un risque de récidive, elle pourrait également représenter un marqueur de bon pronostic pour la rémission des symptômes.

Des données supplémentaires non publiées recueillies par les auteurs de Lythe et al 2015 ont été utilisées pour explorer les caractéristiques entre ceux dont la rémission était attribuable aux médicaments sérotoninergiques (n = 36) et ceux qui ont obtenu une rémission par d'autres moyens (n ​​= 28, par ex. psychothérapie ou rémission spontanée), qui a été déterminé par le PI sur la base de son historique de traitement enregistré et en aveugle des résultats d'imagerie. Fait intéressant, les personnes ayant des antécédents de rémission en utilisant des alternatives aux médicaments sérotoninergiques ont montré une hyper-connectivité plus forte du striatum ventral droit - RSATL par rapport aux autres. En revanche, il n'y avait pas de différence entre les deux groupes en ce qui concerne la connectivité frontale sous-genuelle - RSATL pour le blâme de soi par rapport à l'autre. Notamment, les groupes étaient bien appariés sur les variables démographiques et cliniques, ce qui suggère que la connectivité striatum ventral inférieur - RSATL ne peut pas être expliquée par d'autres facteurs de confusion et est potentiellement un véritable marqueur pour les répondeurs sérotoninergiques.

L'entretien clinique structuré pour le DSM-5 permet de sous-typer les patients atteints de TDM en sous-types : avec détresse anxieuse, avec des caractéristiques mélancoliques (son opérationnalisation sera modifiée en exigeant un manque de réactivité de l'humeur comme critère nécessaire) et avec des caractéristiques atypiques. Il est plausible que le pronostic varie pour ces sous-types de TDM en fonction des différences quant à la partie du réseau neuronal lié au biais d'auto-accusation qui est la plus pertinente. Par exemple, il a été démontré que les patients atteints de TDM souffrant de détresse anxieuse ont plus de colère envers les autres (capturé comme des niveaux modérés et sévères lors de l'entretien de psychopathologie AMDP) et bénéficient moins du sous-génal lié à l'auto-blâme (BA25) - ATL-connectivity-reducing neurofeedback . Par conséquent, il est prédit que les patients atteints de TDM anxieux sont moins susceptibles d'afficher une hyper-connectivité sous-genuelle auto-reprochable sélective (BA25) - ATL.

De même, les personnes atteintes d'un trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité (TDAH), dont l'état implique une instabilité émotionnelle qui est capturée comme «labilité affective» (niveaux modéré ou sévère) lors de l'entretien psychopathologique AMDP, devraient présenter une probabilité plus faible de réponse au traitement standard dans soins primaires avec des antidépresseurs sérotoninergiques. Il est prédit qu'ils sont plus susceptibles d'éprouver de la colère envers les autres (capturé comme des niveaux modérés et sévères sur l'AMDP) et sont donc moins susceptibles de montrer une hyper-connectivité sous-genuelle auto-reprochable sélective (BA25) - ATL.

Par conséquent, on fait l'hypothèse suivante :

1. a) BA25 auto-blâme sélectif (utilisant les résultats de Lythe et al 2015 comme retour sur investissement basé sur les clusters) - L'hyper-connectivité ATL (utilisant la même graine ATL supérieure droite que dans Lythe et al 2015) sera associée à un meilleur pronostic après recevant quatre mois de traitement de soins primaires.

   b) De plus, un manque d'hyper-connectivité auto-blâmeuse sélective sera associé aux patients souffrant de détresse anxieuse, qui ont un pronostic plus sombre et sont plus fréquemment rencontrés dans les échantillons de TDM résistants au traitement et chroniques. On s'attend à ce que ce type d'échantillon soit recruté pour cette étude, alors qu'il est moins susceptible d'être recruté dans les études MDD avec rémission telles que celle publiée par Lythe et al 2015.

2. Striatum ventral auto-sélectif - L'hyper-connectivité ATL sera associée à un pronostic plus sombre après avoir reçu quatre mois de traitement de soins primaires. Ceci est basé sur le fait que les soins primaires reposent principalement sur les ISRS et la réponse des ISRS, qui ont été rétrospectivement associés à un manque d'hyper-connectivité striatum ventral-ATL auto-sélective.
3. Striatum ventral auto-sélectif inférieur - La connectivité ATL sera associée à une meilleure réponse aux médicaments sérotoninergiques. Ceci est basé sur la comparaison de ceux dont la rémission était attribuable aux médicaments sérotoninergiques et de ceux qui ont obtenu une rémission par d'autres moyens (analyse de données secondaires non publiée des données de Lythe et al 2015).

ii) Tâche d'émotions faciales implicites :

A) Suite à Godlewska et al 2018, l'équipe de l'étude sondera la reproductibilité de leurs découvertes concernant l'activité du cortex cingulaire antérieur prégénuel (pgACC) en réponse aux émotions faciales implicites en tant que prédicteur de la réponse au traitement (six semaines de traitement avec escitalopram). Les auteurs ont montré une activité accrue dans le pgACC aux visages tristes par rapport aux visages heureux chez les répondeurs par rapport aux non-répondeurs.

Par conséquent, l'hypothèse est qu'une diminution de l'activité dans le retour sur investissement de pgACC (obtenu des auteurs) aux visages tristes implicites par rapport aux visages heureux est prospectivement associée à un mauvais pronostic après avoir reçu quatre mois de traitement.

B) En outre, cette tâche permet d'étudier l'activation de l'amygdale en tant que prédicteur potentiel de la réponse au traitement. Williams et al 2015 ont rapporté que les répondeurs aux antidépresseurs (escitalopram (moyenne = 11,3 mg, écart-type = 6,7 mg), sertraline (moyenne = 59,3 mg, écart-type = 27,0 mg) et venlafaxine (moyenne = 92,3, éd = 32,2)) ont montré une activation plus faible de l'amygdale bilatérale (ROI de l'atlas avec étiquetage anatomique automatisé (AAL)) pour l'amygdale heureuse et gauche pour les visages tristes par rapport aux non-répondeurs au départ. De plus, la réponse aux ISRS était associée à une activation plus faible de l'amygdale pour les visages tristes, et les non-répondeurs à la venlafaxine affichaient une activation plus élevée pour les visages tristes. Cette découverte est corroborée par une méta-analyse des prédicteurs fonctionnels de la réponse au traitement, qui a lié une activation accrue dans l'amygdale droite à une probabilité accrue de mauvaise réponse.

Par conséquent, l'hypothèse est qu'une activation accrue de l'amygdale pour les visages tristes et heureux implicites prédit prospectivement un mauvais pronostic après avoir reçu quatre mois de traitement, et l'équipe de l'étude prédit que cette réponse accrue de l'amygdale est plus prononcée chez les patients souffrant de détresse anxieuse étant donné le lien entre augmentation de l'excitation et de l'anxiété, ainsi que des signaux significatifs et d'excitation liés à l'activation de l'amygdale en réponse à des stimuli visuels.

iii) IRMf à l'état de repos :

À la suite de Dunlop et al 2017, l'équipe de l'étude sondera la reproductibilité de leurs découvertes concernant la connectivité du cortex cingulaire sous-génal (SCC) en tant que prédicteur de la réponse au traitement. Les auteurs ont identifié la connectivité fonctionnelle de l'état de repos entre le SCC et trois régions comme prédicteur potentiel : le mésencéphale dorsal gauche, le cortex préfrontal ventrolatéral (VLPFC, Brodmann Area (BA) 47) et le cortex frontopolaire ventromédian gauche (VMPFC, BA10). Une connectivité fonctionnelle absente et/ou négative avec le SCC était associée à une rémission après un traitement ISRS/SNRI, tandis qu'une connectivité fonctionnelle positive avec le SCC était liée à l'échec du traitement.

Par conséquent, l'hypothèse est qu'une connectivité fonctionnelle positive entre la graine SCC utilisée par Dunlop - et les trois ROI à obtenir des auteurs : VLPFC, SCC - VMPFC et SCC - mésencéphale dorsal prédisent prospectivement un mauvais pronostic après avoir reçu quatre mois de traitement.