항우울제 조언자(연구 3): 우울증 환자의 치료 반응을 예측하기 위한 fMRI 연구 (ADeSS_S3)

이 전향적 관찰 연구는 영국 1차 진료에서 4개월의 치료를 받은 후 MDD 환자의 불량한 예후를 전향적으로 예측하는 신경 시그니처를 식별하는 데 중점을 둡니다.

16주간의 임상시험 기간 동안 환자의 절반이 1차 진료에 대한 반응을 보일 것으로 예상된다. 이를 통해 치료 반응자와 비반응자의 기준선 MRI 스캔을 비교할 수 있습니다. 목표는 완전한 데이터(응답자 대 비응답자)로 각 그룹에서 n=12 이상을 모집하는 것이지만, 그룹이 왜곡된 경우 연속 측정(즉, 최종 우울증 점수와 기준 우울증 점수의 차이)이 대신 사용됩니다. 반응자와 비반응자로 분류한다. 이 샘플 크기는 fMRI 연구에서 무작위 효과 모델을 실행하기에 충분한 것으로 간주됩니다. 효과 크기를 도출할 수 있는 이전 연구가 없기 때문에 연구는 탐색적입니다.

본 연구는 항우울제 치료에 대한 반응을 예측하는 후보 바이오마커를 찾는 것을 목표로 하므로, "반응"과 "항우울제 치료"를 정의하는 것이 중요합니다. 치료에 대한 반응은 기준선에서 후속 조치까지 자체 평가한 우울 증상의 빠른 목록(자체 보고, 16개 항목)으로 평가할 때 우울 증상 수준이 50% 이상 감소한 것으로 정의됩니다.

주요 시험(연구 1)에서 사용된 다양한 항우울제의 범위로 인해, 1차 분석은 받은 치료에 관계없이 반응자와 비반응자를 비교하는 것입니다. 이 연구를 위한 중재). 다음 항우울제는 연구에서 처방될 가능성이 높으며 알고리즘에 의해 권장되거나 컴퓨터화된 의사 결정 지원 도구 조언 없이 일반의(GP)에 의해 시작됩니다. (≥30mg; 알파 2 길항제; NaSSA; 이중 세로토닌 및 노르에피네프린 제제), 보티옥세틴(≥10mg; 복합), 시탈로프람(≥20mg; SSRI), 플루옥세틴(≥20mg; SSRI), 파록세틴(≥20mg; SSRI), 벤라팍신 (≥75mg; SSRI 최대 150mg 및 SNRI>150mg), 둘록세틴(60mg; SNRI), 삼환계 약물의 치료 용량 및 치료 용량의 모노아민 옥시다제 억제제.

추가 분석은 다른 SSRI에 대한 반응과 다른 SSRI에 대한 반응을 비교하는 것을 목표로 할 것입니다. 여기서 SSRI를 사용한 치료는 저용량 벤라팍신(최대 150mg)뿐만 아니라 이전에 나열된 SSRI를 사용한 치료로 정의됩니다. 여기에는 SSRI를 시작한 후 중단했거나 예상되는 부작용(치료 의도 분석)으로 인해 유효 용량까지 올라가지 않은 개인이 포함됩니다. 단, SSRI가 변경되지 않았거나 연구 기간 동안 SSRI 용량이 증가하지 않은 개인은 제외됩니다. SSRI가 동일하게 유지되었지만 복용량이 증가한 개인이 포함됩니다. 처방된 SSRI 약물을 순응하지 않는 개인은 불순응이 낮은 이익/부작용 비율(치료 의도 분석)을 경험하는 것과 관련이 있을 수 있으므로 포함됩니다. 추가적인 비-SSRI 특성이 있는 약물을 복용한 개인은 이 분석에서 제외됩니다(벤라팍신 > 150mg, 미르타자핀 > 15mg, 항정신병약, 리튬, 치료 용량의 삼환계 약물, 치료 용량의 모노아민 산화효소 억제제 또는 보티옥세틴).

일반적인 연구 목적을 조사하기 위해, 즉 영국 1차 진료에서 4개월의 치료를 받은 후 MDD 환자의 불량한 예후를 전향적으로 예측하는 신경 시그니처를 식별하기 위해 다음과 같은 특정 신경해부학적 가설을 테스트합니다.

i) 도덕적 정서 과제:

Lythe et al 2015에 이어 이 작업의 더 긴 버전은 완화된 MDD 환자의 후속 재발 위험을 예측했습니다. 저자는 재발성 MDD 환자가 안정적인 관해 상태를 유지한 MDD 환자 및 대조군과 비교하여 오른쪽 상전측두엽 피질(RSATL)과 슬하 피질(BA25)의 연결성이 증가한 것을 발견했습니다. 또한, 저자는 RSATL과 복측 조가비/폐쇄 및 측두두정 접합부와의 과연결성이 안정적인 MDD와 비교하여 재발성 MDD의 특징임을 지적했습니다. RSATL - 측두두정엽 접합부 과연결성은 현재 권장되는 대로 수정되지 않은 p=0.001의 클러스터 형성 임계값을 적용하는 더 엄격한 미발표 분석에서 살아남지 못했습니다.

포함 기준에 따라, 현재 연구에서 대부분의 환자가 재발성 MDD를 가질 것으로 예상됩니다. 2015년 Lythe 등의 연구는 완전 관해를 보인 사람들을 대상으로 수행되었다는 점에 유의하는 것이 중요합니다. 이것은 그들의 연구가 이전에 치료에 반응했을 것이기 때문에 완화에 대한 전반적으로 좋은 예후를 가진 환자와 만성 MDD 과정을 가진 환자에 대해 편향되었을 수 있음을 시사합니다. 따라서 BA25 - ATL 과연결성은 재발 위험과 관련이 있지만 증상 완화에 대한 좋은 예후의 지표가 될 수도 있습니다.

Lythe et al 2015 저자가 수집한 추가 미공개 데이터를 사용하여 세로토닌성 약물로 인해 관해된 환자(n=36)와 다른 수단을 통해 관해에 도달한 환자(n=28, 예: 기록된 치료 이력을 기반으로 PI에 의해 결정되고 영상 결과에 눈이 멀었습니다. 흥미롭게도, 세로토닌성 약물에 대한 대안을 사용하여 관해를 달성한 이력이 있는 사람들은 다른 사람들에 비해 우측 복부 선조체(RSATL)의 더 강한 과연결성을 보였습니다. 대조적으로, 자기 대 타인 비난에 대한 RSATL 연결성 하위 전두엽과 관련하여 두 그룹 간에 차이가 없었습니다. 특히, 그룹은 인구 통계 및 임상 변수에서 잘 일치했으며, 이는 하부 복부 선조체 - RSATL 연결이 다른 교란 요인으로 설명될 수 없으며 잠재적으로 세로토닌 반응자에 대한 진정한 마커임을 시사합니다.

DSM-5에 대한 구조화된 임상 인터뷰는 MDD 환자를 불안한 고통, 우울한 특징(필요한 기준으로 기분 반응성의 부족을 요구함으로써 조작화가 수정될 것임) 및 비정형 특징과 같은 하위 유형으로 하위 유형화할 수 있습니다. 자기 비난 편향 관련 신경망의 어느 부분이 더 관련이 있는지에 대한 차이에 따라 이러한 MDD 하위 유형에 대한 예후가 달라지는 것이 그럴듯합니다. 예를 들어, 불안한 고통을 겪는 MDD 환자는 다른 사람에 대해 더 많은 분노를 나타내는 것으로 나타났으며(AMDP 정신 병리학 인터뷰에서 중등도 및 중증 수준으로 캡처됨) 자기 비난 관련 하위(BA25) - ATL 연결성 감소 뉴로피드백의 혜택이 적습니다. . 따라서 불안한 MDD 환자는 BA25(self-blame-selective subgenual)-ATL 과연결성(hyper-connectivity)을 보일 가능성이 낮을 것으로 예측된다.

유사하게, AMDP 정신 병리학 인터뷰에서 "정서적 불안정성"(중등도 또는 중증 수준)으로 포착되는 정서적 불안정성을 수반하는 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD)가 있는 사람들은 다음에서 표준 치료에 대한 반응 가능성이 더 낮을 것으로 예측됩니다. 세로토닌성 항우울제를 사용한 일차 진료. 그들은 타인에 대한 분노를 경험할 가능성이 더 높으며(AMDP에서 중등도 및 중증 수준으로 캡처됨) 따라서 자기 비난 선택적 하위(BA25) - ATL 초연결성을 보일 가능성이 적습니다.

따라서 다음과 같은 가설을 세웁니다.

1. a) 자기 비난 선택적 BA25(Lythe et al 2015 결과를 클러스터 기반 ROI로 사용) - ATL 초연결성(Lythe et al 2015에서와 동일한 오른쪽 우수한 ATL 시드 사용)은 이후 더 나은 예후와 연관됩니다. 4개월간 1차 진료를 받고 있습니다.

   b) 또한, 자기 비난 선택적 초 연결성의 부족은 예후가 좋지 않고 치료 저항성 및 만성 MDD 샘플에서 더 자주 발생하는 불안한 고통을 가진 환자와 관련될 것입니다. 이러한 유형의 샘플은 이 연구를 위해 모집될 것으로 예상되는 반면 Lythe et al 2015에서 발표한 것과 같은 remitted MDD 연구에서는 모집될 가능성이 적습니다.

2. 자기 비난 선택적 복부 선조체 - ATL 과연결성은 4개월의 일차 진료 치료를 받은 후 더 나쁜 예후와 연관될 것입니다. 이는 1차 진료가 SSRI와 SSRI 반응에 주로 의존한다는 사실에 근거하며, 이는 후향적으로 자기 비난 선택적 복측 선조체-ATL 과연결성의 부족과 관련이 있습니다.
3. 낮은 자기 비난 선택적 복측 선조체 - ATL 연결성은 세로토닌성 약물에 대한 더 나은 반응과 관련될 것입니다. 이것은 세로토닌성 약물에 기인한 관해가 있었던 환자와 다른 수단을 통해 관해를 달성한 환자의 비교를 기반으로 합니다(Lythe et al 2015 데이터의 미공개 2차 데이터 분석).

ii) 암시적 얼굴 감정 작업:

A) Godlewska et al 2018에 이어 연구팀은 치료에 대한 반응의 예측인자로서 암묵적인 얼굴 감정에 반응하는 전전뇌대상피질(pgACC) 활동에 관한 연구 결과의 재현성을 조사할 예정입니다(escitalopram으로 6주간의 치료). 저자는 비반응자에 비해 반응자의 슬픈 얼굴 대 행복한 얼굴에 대한 pgACC의 증가된 활동을 보여주었습니다.

따라서 가설은 암묵적인 슬픈 얼굴 대 행복한 얼굴에 대한 pgACC ROI(저자에게서 얻은)의 활동 감소가 4개월의 치료를 받은 후 나쁜 예후와 관련이 있다는 것입니다.

B) 또한, 이 과제는 치료에 대한 반응의 잠재적인 예측 인자로서 편도체 활성화를 조사할 수 있게 합니다. Williams et al 2015는 항우울제(escitalopram(평균 = 11.3 mg, sd = 6.7 mg), sertraline(평균 = 59.3 mg, sd = 27.0 mg) 및 venlafaxine(평균 = 92.3, SD = 32.2)) 기준선에서 비반응자에 비해 행복한 얼굴과 슬픈 얼굴에 대한 왼쪽 편도체에 대한 양측 편도체(AAL(Automated Anatomical Labeling) 아틀라스 ROI)의 활성화가 더 낮았습니다. 더욱이 SSRI에 대한 반응은 슬픈 얼굴에 대한 편도체의 낮은 활성화와 관련이 있었고, venlafaxine에 반응하지 않는 사람들은 슬픈 얼굴에 대해 더 높은 활성화를 보였습니다. 이 발견은 오른쪽 편도체의 증가된 활성화와 나쁜 반응의 증가된 가능성을 연결하는 치료 반응의 기능적 예측 인자의 메타 분석에 의해 확증됩니다.

따라서 암묵적인 슬픈 얼굴과 행복한 얼굴에 대해 편도체의 활성화가 증가하면 전향적으로 4개월의 치료를 받은 후 예후가 좋지 않을 것으로 예상되며, 연구팀은 이러한 편도체 반응의 증가는 시각적 자극에 대한 반응으로 편도체 활성화와 관련된 중요성 및 각성 신호뿐만 아니라 증가된 각성과 불안.

iii) 휴식 상태 fMRI:

Dunlop et al 2017에 이어 연구 팀은 치료에 대한 반응의 예측인자로서 슬하대상피질(SCC) 연결성에 관한 연구 결과의 재현성을 조사할 것입니다. 저자는 SCC와 3개 영역 사이의 휴식 상태 기능적 연결성을 잠재적인 예측인자로 식별했습니다: 왼쪽 등쪽 중뇌, 복외측 전두엽 피질(VLPFC, Brodmann Area(BA) 47) 및 왼쪽 복내측 전두엽 피질(VMPFC, BA10). SCC와의 부재 및/또는 음성 기능적 연결성은 SSRI/SNRI 치료 후 관해와 관련이 있는 반면, SCC와의 양성 기능적 연결성은 치료 실패와 관련이 있습니다.

따라서 가설은 Dunlop이 사용하는 SCC 종자와 저자로부터 얻을 세 가지 ROI(VLPFC, SCC - VMPFC 및 SCC) 사이의 긍정적인 기능적 연결성이 전향적으로 4개월의 치료를 받은 후 나쁜 예후를 예측한다는 것입니다.