Консультант по антидепрессантам (исследование 3): исследование фМРТ для прогнозирования ответа на лечение у пациентов с депрессией (ADeSS_S3)

Это проспективное обсервационное исследование направлено на выявление нейронных сигнатур, потенциально предсказывающих неблагоприятный прогноз у пациентов с БДР после четырех месяцев лечения в первичной медико-санитарной помощи Великобритании.

Ожидается, что половина пациентов продемонстрирует ответ на первичное лечение в течение 16 недель исследования. Это позволяет сравнивать исходные МРТ-сканы ответивших на лечение и не ответивших на лечение. Цель состоит в том, чтобы набрать как минимум n = 12 в каждой группе с полными данными (респондеры против нереспондеров), но если группы асимметричны, будет использоваться непрерывная мера (т. е. разница между окончательными и исходными показателями депрессии), а не разделить на реагирующих и не реагирующих. Этот размер выборки считается достаточным для исследований фМРТ для запуска моделей со случайными эффектами. Поскольку ранее не проводилось исследование, из которого можно было бы вывести величину эффекта, это исследование остается предварительным.

Поскольку это исследование направлено на поиск биомаркеров-кандидатов, предсказывающих ответ на лечение антидепрессантами, важно определить «ответ» и «лечение антидепрессантами». Ответ на лечение будет определяться как снижение уровней депрессивных симптомов не менее чем на 50%, согласно оценке с помощью самооценки экспресс-опросника депрессивной симптоматики (самостоятельный отчет; 16 пунктов) от исходного уровня до последующего наблюдения.

Из-за широкого диапазона различных антидепрессантов, использованных в основном испытании (Исследование 1), первичный анализ заключается в сравнении респондеров и нереспондеров, независимо от получаемого лечения, что обеспечивает прагматическую актуальность результатов для первичной медико-санитарной помощи (рассматриваемой как сложный многогранный анализ). вмешательства для этого исследования). Следующие антидепрессанты, вероятно, будут назначаться в ходе исследования либо по рекомендации алгоритма, либо по инициативе врачей общей практики (ВОП) без помощи компьютеризированного инструмента поддержки принятия решений: сертралин (≥50 мг; СИОЗС), эсциталопрам (≥10 мг; СИОЗС), миртазапин. (≥30 мг; антагонист альфа-2-рецепторов; NaSSA; двойной серотониновый и норадреналиновый агент), вортиоксетин (≥10 мг; мультимодальный), циталопрам (≥20 мг; СИОЗС), флуоксетин (≥20 мг; СИОЗС), пароксетин (≥20 мг; СИОЗС), венлафаксин (≥75 мг; СИОЗС до 150 мг и СИОЗСН>150 мг), дулоксетин (60 мг; СИОЗСН), терапевтические дозы трициклических препаратов и терапевтические дозы ингибиторов моноаминоксидазы.

Дальнейший анализ будет направлен на сравнение ответа на другой СИОЗС с отсутствием ответа на другой СИОЗС. Здесь лечение СИОЗС будет определяться как лечение любым из ранее перечисленных СИОЗС, а также венлафаксином в низких дозах (до 150 мг). Сюда входят лица, начавшие и впоследствии прекратившие прием СИОЗС или не дошедшие до эффективной дозы из-за предполагаемых побочных эффектов (анализ намерения лечить). Однако он исключает лиц, у которых СИОЗС не меняли или чья доза СИОЗС не увеличивалась за период исследования; включены лица, у которых СИОЗС остался прежним, но увеличилась доза. Включены лица, которые не соблюдали назначенный им препарат СИОЗС, поскольку их несоблюдение может быть связано с плохим соотношением пользы и побочных эффектов (анализ намерения лечить). Из этого анализа исключаются лица, которые принимали препараты с дополнительными свойствами, отличными от СИОЗС (венлафаксин > 150 мг, миртазапин > 15 мг, нейролептики, литий, трициклические препараты в терапевтических дозах, ингибиторы моноаминоксидазы в терапевтических дозах или вортиоксетин).

Чтобы исследовать общую цель исследования, т. е. выявить нейронные сигнатуры, проспективно предсказывающие неблагоприятный прогноз у пациентов с БДР после четырехмесячного лечения в первичной медико-санитарной помощи Великобритании, проверяются следующие конкретные нейроанатомические гипотезы:

и) Задача на нравственное чувство:

Вслед за Lythe et al., 2015, более длинная версия этой задачи предсказывала последующий риск рецидива у пациентов с БДР в стадии ремиссии. Авторы обнаружили, что пациенты с рецидивирующим БДР демонстрировали повышенную связь правой верхней передней височной коры (RSATL) с субгенуальной корой (BA25) по сравнению с пациентами с БДР, которые оставались в стабильной ремиссии, и контрольной группой. Кроме того, авторы отметили, что гиперсвязь RSATL с вентральной скорлупой / клауструмом и височно-теменным соединением была отличительной чертой рецидивирующего БДР по сравнению со стабильным БДР. RSATL - гиперсвязность височно-теменного соединения не выдержала более строгого неопубликованного анализа с применением порога формирования кластеров p = 0,001 без поправки, как сейчас рекомендуется.

На основании критериев включения ожидается, что у большинства пациентов в текущем исследовании будет рецидивирующий БДР. Важно отметить, что исследование Lythe et al 2015 проводилось у людей с полной ремиссией. Это говорит о том, что их исследование могло быть смещено в сторону пациентов с в целом хорошим прогнозом ремиссии, поскольку они ранее реагировали на лечение, и в отношении пациентов с хроническим течением БДР. Таким образом, даже несмотря на то, что гиперсвязность BA25-ATL связана с риском рецидива, она также может представлять собой маркер хорошего прогноза ремиссии симптомов.

Дополнительные неопубликованные данные, собранные авторами Lythe et al 2015, были использованы для изучения характеристик между теми, чья ремиссия была связана с серотонинергическими препаратами (n = 36), и теми, кто достиг ремиссии с помощью других средств (n = 28, т.е. психотерапия или спонтанная ремиссия), которая была определена PI на основе записанной истории лечения и ослеплена результатами визуализации. Интересно, что люди с историей достижения ремиссии с помощью альтернатив серотонинергическим препаратам показали более сильную гиперсвязь правого вентрального полосатого тела - RSATL по сравнению с другими. Напротив, не было никакой разницы между двумя группами в отношении субгенуальной лобной связи - RSATL для самообвинения против других. Примечательно, что группы были хорошо подобраны по демографическим и клиническим переменным, что позволяет предположить, что соединение нижнего вентрального полосатого тела и RSATL не может быть объяснено другими искажающими факторами и потенциально является подлинным маркером для серотонинергических респондеров.

Структурированное клиническое интервью для DSM-5 позволяет разделить пациентов с БДР на подтипы: с тревожным дистрессом, с меланхолическими чертами (его операционализация будет изменена путем требования отсутствия реактивности настроения в качестве необходимого критерия) и с атипичными чертами. Вполне вероятно, что прогноз для этих подтипов БДР варьируется в зависимости от различий в отношении того, какая часть нейронной сети, связанной с предвзятостью самообвинения, более актуальна. Например, было показано, что у пациентов с БДР с тревожным дистрессом больше гнева по отношению к другим (зафиксировано как умеренный и тяжелый уровни в психопатологическом интервью AMDP) и меньше пользы от субгенуальной обратной связи, связанной с самообвинением (BA25). . Таким образом, предполагается, что пациенты с тревожным БДР с меньшей вероятностью будут демонстрировать субгенуально-селективную самообвинение (BA25) - гиперсвязность ATL.

Точно так же люди с синдромом дефицита внимания и гиперактивностью (СДВГ), чье состояние включает эмоциональную нестабильность, которая определяется как «аффективная лабильность» (умеренная или тяжелая степень) в психопатологическом интервью AMDP, по прогнозам, будут демонстрировать более низкую вероятность ответа на стандартное лечение в первичная помощь с серотонинергическими антидепрессантами. Прогнозируется, что они с большей вероятностью будут испытывать гнев по отношению к другим (уровни умеренного и сильного на AMDP) и, следовательно, с меньшей вероятностью будут демонстрировать субгенуальную гиперсвязность с самообвинением (BA25) - ATL.

Таким образом, предполагается следующее:

1. a) BA25, селективный по самообвинению (с использованием результатов Lythe et al 2015 в качестве ROI на основе кластера) - гиперсвязность ATL (с использованием того же правого верхнего начального числа ATL, что и в Lythe et al 2015) будет связана с лучшим прогнозом после получение четырех месяцев первичной медицинской помощи.

   б) Более того, отсутствие избирательной гиперсвязи с самообвинением будет ассоциироваться с пациентами с тревожным дистрессом, у которых прогноз неблагоприятный и которые чаще встречаются в образцах резистентных к лечению и хронических БДР. Ожидается, что этот тип выборки будет набран для этого исследования, тогда как они с меньшей вероятностью будут набраны в исследованиях с ремиссией MDD, таких как исследование, опубликованное Lythe et al 2015.

2. Вентральное полосатое тело, избирательно обвиняющее себя - гиперсвязность ATL будет связана с более плохим прогнозом после четырех месяцев лечения первичной медико-санитарной помощи. Это основано на том факте, что первичная помощь в основном зависит от СИОЗС и ответа СИОЗС, который ретроспективно был связан с отсутствием гиперсвязи вентрального полосатого тела и ATL, вызывающей самообвинение.
3. Нижний вентральный стриатум, избирательно склонный к самообвинению - подключение ATL будет связано с лучшим ответом на серотонинергические препараты. Это основано на сравнении тех, чья ремиссия была связана с серотонинергическими препаратами, и тех, кто достиг ремиссии с помощью других средств (неопубликованный вторичный анализ данных Lythe et al 2015).

ii) Задача на неявные эмоции лица:

A) Следуя Godlewska et al., 2018, исследовательская группа проверит воспроизводимость своих результатов в отношении активности прегенуальной передней поясной коры (pgACC) в ответ на имплицитные лицевые эмоции в качестве предиктора ответа на лечение (шесть недель лечения эсциталопрамом). Авторы показали повышенную активность pgACC в отношении грустных лиц по сравнению с счастливыми у респондеров по сравнению с нереспондерами.

Следовательно, гипотеза состоит в том, что снижение активности в области интереса pgACC (полученной от авторов) для имплицитных грустных лиц по сравнению с счастливыми проспективно связано с плохим прогнозом после четырех месяцев лечения.

Б) Кроме того, эта задача позволяет исследовать активацию миндалины как потенциальный предиктор ответа на лечение. Williams et al., 2015, сообщили, что у пациентов, ответивших на антидепрессанты (эсциталопрам (среднее значение = 11,3 мг, стандартное отклонение = 6,7 мг), сертралин (среднее значение = 59,3 мг, стандартное отклонение = 27,0 мг) и венлафаксин (среднее значение = 92,3, стандартное отклонение = 27,0 мг), сд = 32,2)) показали более низкую активацию двусторонней миндалины (автоматическая анатомическая маркировка (AAL) атлас ROI) для счастливых лиц и левой миндалины для грустных лиц по сравнению с не ответившими на исходный уровень. Более того, ответ на СИОЗС был связан с более низкой активацией миндалевидного тела для грустных лиц, а у лиц, не ответивших на венлафаксин, активация была выше для грустных лиц. Этот вывод подтверждается метаанализом функциональных предикторов ответа на лечение, который связывает повышенную активацию правой миндалины с повышенной вероятностью плохого ответа.

Таким образом, гипотеза состоит в том, что повышенная активация миндалевидного тела для имплицитных грустных и счастливых лиц проспективно предсказывает неблагоприятный прогноз после получения четырех месяцев лечения, и исследовательская группа прогнозирует, что эта повышенная реакция миндалины более выражена у пациентов с тревожным дистрессом, учитывая связь между повышенное возбуждение и тревога, а также сигналы значимости и возбуждения связаны с активацией миндалевидного тела в ответ на визуальные стимулы.

iii) ФМРТ в состоянии покоя:

Вслед за Dunlop et al., 2017, исследовательская группа проверит воспроизводимость своих результатов в отношении связности субгенуальной поясной коры (SCC) как предиктора ответа на лечение. Авторы определили функциональную связь в состоянии покоя между SCC и тремя областями в качестве потенциального предиктора: левой дорсальной частью среднего мозга, вентролатеральной префронтальной корой (VLPFC, Brodmann Area (BA) 47) и левой вентромедиальной фронтополярной корой (VMPFC, BA10). Отсутствие и/или отрицательная функциональная связь с ПКР была связана с ремиссией после лечения СИОЗС/СИОЗСН, тогда как положительная функциональная связь с ПКР была связана с неудачей лечения.

Таким образом, гипотеза состоит в том, что положительная функциональная связь между посевом SCC, использованным Dunlop, и тремя ROI, которые должны быть получены от авторов: VLPFC, SCC - VMPFC и SCC - дорсальный средний мозг, проспективно предсказывает неблагоприятный прогноз после получения четырех месяцев лечения.