The Antidepressant Advisor (Estudio 3): Estudio fMRI para predecir la respuesta al tratamiento en pacientes con depresión (ADeSS_S3)

Este estudio observacional prospectivo se centra en la identificación de las firmas neuronales que predicen prospectivamente un mal pronóstico en pacientes con MDD después de recibir cuatro meses de tratamiento en la atención primaria del Reino Unido.

Se espera que la mitad de los pacientes respondan al tratamiento de atención primaria durante las 16 semanas del ensayo. Esto permite la comparación de exploraciones de resonancia magnética de referencia de respondedores al tratamiento con no respondedores. El objetivo es reclutar al menos n = 12 en cada grupo con datos completos (respondedores frente a no respondedores), pero si los grupos son asimétricos, se utilizará una medida continua (es decir, la diferencia entre las puntuaciones de depresión finales y de referencia) en lugar de clasificar en respondedores y no respondedores. Este tamaño de muestra se considera suficiente para que los estudios de fMRI ejecuten modelos de efectos aleatorios. Como no existe un estudio previo del cual se puedan extraer los tamaños del efecto, el estudio sigue siendo exploratorio.

Dado que este estudio tiene como objetivo encontrar biomarcadores candidatos que predigan la respuesta al tratamiento antidepresivo, es importante definir "respuesta" y "tratamiento antidepresivo". La respuesta al tratamiento se definirá como una reducción de los niveles de síntomas depresivos de al menos un 50 %, según lo evaluado por el Inventario rápido autoevaluado de sintomatología depresiva (Autoinforme; 16 ítems) desde el inicio hasta el seguimiento.

Debido a la variedad de diferentes antidepresivos utilizados en el ensayo principal (Estudio 1), el análisis principal es comparar respondedores versus no respondedores, independientemente del tratamiento recibido, lo que garantiza que los resultados sean de relevancia pragmática para el tratamiento de atención primaria (considerado como un complejo multifacético). intervención para este estudio). Es probable que se prescriban los siguientes antidepresivos en el estudio, ya sea recomendados por el algoritmo o iniciados por médicos generales (GP) sin el asesoramiento de una herramienta de apoyo a la decisión computarizada: sertralina (≥50 mg; ISRS), escitalopram (≥10 mg; ISRS), mirtazapina (≥30 mg; antagonista alfa 2; NaSSA; agente dual de serotonina y norepinefrina), vortioxetina (≥10 mg; multimodal), citalopram (≥20 mg; ISRS), fluoxetina (≥20 mg; ISRS), paroxetina (≥20 mg; ISRS), venlafaxina (≥ 75 mg; ISRS hasta 150 mg e IRSN > 150 mg), duloxetina (60 mg; IRSN), dosis terapéuticas de tricíclicos y dosis terapéuticas de inhibidores de la monoaminooxidasa.

El análisis adicional tendrá como objetivo comparar la respuesta a otro ISRS frente a la ausencia de respuesta a otro ISRS. Aquí, el tratamiento con un ISRS se definirá como tratamiento con cualquiera de los ISRS enumerados anteriormente, así como venlafaxina en dosis bajas (hasta 150 mg). Esto incluye a las personas que comenzaron y posteriormente suspendieron su ISRS o que no aumentaron a una dosis efectiva debido a presuntos efectos secundarios (análisis por intención de tratar). Sin embargo, excluye a las personas cuyo ISRS no se ha cambiado o cuya dosis de ISRS no se ha aumentado durante el período de estudio; se incluyen los individuos cuyo ISRS permaneció igual, pero la dosis aumentó. Se incluyen los individuos que no cumplieron con la medicación ISRS recetada, ya que su incumplimiento podría estar relacionado con experimentar una relación beneficio/efecto secundario deficiente (análisis por intención de tratar). Las personas que tenían medicamentos con propiedades adicionales no ISRS se excluyen de este análisis (venlafaxina > 150 mg, mirtazapina > 15 mg, antipsicóticos, litio, tricíclicos en dosis terapéuticas, inhibidores de la monoaminooxidasa en dosis terapéuticas o vortioxetina).

Para investigar el objetivo general de la investigación, es decir, identificar las firmas neurales que predicen prospectivamente un mal pronóstico en pacientes con MDD después de recibir cuatro meses de tratamiento en atención primaria del Reino Unido, se prueban las siguientes hipótesis neuroanatómicas específicas:

i) Tarea de sentimiento moral:

Siguiendo a Lythe et al 2015, una versión más larga de esta tarea predijo el riesgo de recurrencia posterior en pacientes con MDD en remisión. Los autores encontraron que los pacientes con MDD recurrente exhibieron una mayor conectividad de la corteza temporal anterior superior derecha (RSATL) con la corteza subgenual (BA25), en comparación con los pacientes con MDD que permanecieron en remisión estable y un grupo de control. Además, los autores observaron que la hiperconectividad RSATL con el putamen/claustrum ventral y la unión temporoparietal eran distintivas de MDD recurrente en comparación con MDD estable. La RSATL - hiperconectividad de la unión temporoparietal no sobrevivió a un análisis no publicado más estricto aplicando un umbral de formación de grupos de p = 0,001 sin corregir como se recomienda ahora.

Con base en los criterios de inclusión, se espera que la mayoría de los pacientes en el estudio actual tengan MDD recurrente. Es importante señalar que el estudio de Lythe et al 2015 se realizó en personas con remisión completa. Esto sugiere que su estudio puede haber estado sesgado hacia los pacientes con un buen pronóstico general de remisión, ya que habrán respondido antes al tratamiento, y contra los pacientes con un curso crónico de TDM. Por lo tanto, aunque la hiperconectividad BA25 - ATL está asociada con el riesgo de recurrencia, también podría representar un marcador de buen pronóstico para la remisión de los síntomas.

Se utilizaron datos adicionales no publicados recopilados por los autores de Lythe et al 2015 para explorar las características entre aquellos cuya remisión era atribuible a los medicamentos serotoninérgicos (n=36) y aquellos que lograron la remisión por otros medios (n=28, p. psicoterapia o remisión espontánea), que fue determinada por el PI en función de su historial de tratamiento registrado y cegado a los resultados de las imágenes. Curiosamente, las personas con un historial de lograr la remisión usando alternativas a los medicamentos serotoninérgicos mostraron una hiperconectividad más fuerte del cuerpo estriado ventral derecho - RSATL en comparación con los demás. Por el contrario, no hubo diferencia entre los dos grupos con respecto a la conectividad frontal subgenual - RSATL para culparse a sí mismo versus culpar a otros. En particular, los grupos estaban bien emparejados en cuanto a variables demográficas y clínicas, lo que sugiere que el cuerpo estriado ventral inferior - la conectividad RSATL no puede explicarse por otros factores de confusión y potencialmente es un marcador genuino para los respondedores serotoninérgicos.

La entrevista clínica estructurada para el DSM-5 permite subtipificar a los pacientes con TDM en subtipos: con angustia ansiosa, con características melancólicas (su operacionalización se modificará al requerir la falta de reactividad del estado de ánimo como criterio necesario) y con características atípicas. Es plausible que el pronóstico varíe para estos subtipos de MDD en función de las diferencias con respecto a qué parte de la red neuronal relacionada con el sesgo de culpabilidad es más relevante. Por ejemplo, se ha demostrado que los pacientes con MDD con angustia ansiosa tienen más ira hacia los demás (capturados como niveles moderados y severos en la entrevista de psicopatología de AMDP) y se benefician menos de la subgenual (BA25) relacionada con la autoculpabilidad: neurorretroalimentación reductora de la conectividad ATL. . Por lo tanto, se predice que los pacientes con MDD ansioso tienen menos probabilidades de mostrar hiperconectividad ATL subgenual selectiva de autoculpa (BA25).

De manera similar, se predice que las personas con trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), cuya condición involucra inestabilidad emocional que se captura como "labilidad afectiva" (niveles moderados o severos) en la entrevista de psicopatología AMDP, mostrarán una menor probabilidad de respuesta al tratamiento estándar en atención primaria con antidepresivos serotoninérgicos. Se predice que es más probable que experimenten ira hacia los demás (capturado como niveles moderados y severos en el AMDP) y, por lo tanto, es menos probable que muestren hiperconectividad ATL subgenual selectiva de culpabilidad (BA25).

Por lo tanto, se plantea la siguiente hipótesis:

1. a) BA25 auto-culpable-selectivo (usando los resultados de Lythe et al 2015 como un ROI basado en clúster) - La hiperconectividad ATL (usando la misma semilla ATL superior derecha que en Lythe et al 2015) se asociará con un mejor pronóstico después recibiendo cuatro meses de tratamiento de atención primaria.

   b) Además, la falta de hiperconectividad autoculpatoria selectiva se asociará con pacientes con angustia ansiosa, que tienen un peor pronóstico y se encuentran con mayor frecuencia en muestras de MDD crónicas y resistentes al tratamiento. Se espera que este tipo de muestra se reclute para este estudio, mientras que es menos probable que se reclute en estudios de MDD remitidos, como el publicado por Lythe et al 2015.

2. Estriado ventral autoculpable selectivo: la hiperconectividad ATL se asociará con un peor pronóstico después de recibir cuatro meses de tratamiento de atención primaria. Esto se basa en el hecho de que la atención primaria se basa principalmente en los ISRS y la respuesta de los ISRS, que se asoció retrospectivamente con una falta de hiperconectividad entre el cuerpo estriado ventral y el ATL autoculpable.
3. Estriado ventral selectivo de culpabilidad más bajo: la conectividad ATL se asociará con una mejor respuesta a los medicamentos serotoninérgicos. Esto se basa en la comparación de aquellos cuya remisión fue atribuible a los medicamentos serotoninérgicos y aquellos que lograron la remisión por otros medios (análisis de datos secundarios no publicados de los datos de Lythe et al 2015).

ii) Tarea de emociones faciales implícitas:

A) Siguiendo a Godlewska et al 2018, el equipo de estudio probará la reproducibilidad de sus hallazgos con respecto a la actividad de la corteza cingulada anterior pregenual (pgACC) en respuesta a las emociones faciales implícitas como predictor de la respuesta al tratamiento (seis semanas de tratamiento con escitalopram). Los autores mostraron una mayor actividad en el pgACC a las caras tristes frente a las felices en los respondedores en comparación con los no respondedores.

Por lo tanto, la hipótesis es que la disminución de la actividad en el ROI de pgACC (obtenido de los autores) a las caras tristes versus felices implícitas se asocia prospectivamente con un mal pronóstico después de recibir cuatro meses de tratamiento.

B) Además, esta tarea permite investigar la activación de la amígdala como un potencial predictor de respuesta al tratamiento. Williams et al 2015 informaron que los respondedores a los antidepresivos (escitalopram (media = 11,3 mg, sd = 6,7 mg), sertralina (media = 59,3 mg, sd = 27,0 mg) y venlafaxina (media = 92,3, dt = 32,2)) mostró una menor activación de la amígdala bilateral (ROI del atlas de etiquetado anatómico automatizado (AAL)) para la amígdala feliz y la izquierda para las caras tristes en comparación con los que no respondieron al inicio del estudio. Además, la respuesta a los ISRS se asoció con una menor activación de la amígdala para las caras tristes, y los que no respondieron a la venlafaxina mostraron una mayor activación de las caras tristes. Este hallazgo es corroborado por un metanálisis de predictores funcionales de la respuesta al tratamiento, que vinculó una mayor activación en la amígdala derecha con una mayor probabilidad de una respuesta deficiente.

Por lo tanto, la hipótesis es que una mayor activación de la amígdala para caras tristes y felices implícitas predice prospectivamente un mal pronóstico después de recibir cuatro meses de tratamiento, y el equipo del estudio predice que esta mayor respuesta de la amígdala es más pronunciada en pacientes con angustia dada la relación entre aumento de la excitación y la ansiedad, así como señales de significación y excitación vinculadas a la activación de la amígdala en respuesta a estímulos visuales.

iii) IRMf en estado de reposo:

Siguiendo a Dunlop et al 2017, el equipo de estudio probará la reproducibilidad de sus hallazgos con respecto a la conectividad de la corteza cingulada subgenual (SCC) como un predictor de la respuesta al tratamiento. Los autores identificaron la conectividad funcional en estado de reposo entre el SCC y tres regiones como un predictor potencial: el mesencéfalo dorsal izquierdo, la corteza prefrontal ventrolateral (VLPFC, área de Brodmann (BA) 47) y la corteza frontopolar ventromedial izquierda (VMPFC, BA10). La conectividad funcional ausente y/o negativa con el SCC se asoció con la remisión después del tratamiento con ISRS/SNRI, mientras que la conectividad funcional positiva con el SCC se vinculó con el fracaso del tratamiento.

Por tanto, la hipótesis es que la conectividad funcional positiva entre la semilla SCC utilizada por Dunlop - y las tres ROI que se obtendrán de los autores: VLPFC, SCC - VMPFC y SCC - mesencéfalo dorsal predicen prospectivamente un mal pronóstico tras recibir cuatro meses de tratamiento.