The Antidepressant Advisor (Studio 3): studio fMRI per prevedere la risposta al trattamento nei pazienti con depressione (ADeSS_S3)

Questo studio osservazionale prospettico si concentra sull'identificazione delle firme neurali che predicono in modo prospettico la prognosi sfavorevole nei pazienti con MDD dopo aver ricevuto quattro mesi di trattamento nell'assistenza primaria del Regno Unito.

Si prevede che la metà dei pazienti mostrerà una risposta al trattamento delle cure primarie durante le 16 settimane dello studio. Ciò consente il confronto delle scansioni MRI di base dei pazienti che hanno risposto al trattamento con i non-responder. L'obiettivo è reclutare almeno n=12 in ogni gruppo con dati completi (rispondenti vs non-rispondenti), ma se i gruppi sono asimmetrici, verrà utilizzata una misura continua (ovvero la differenza tra i punteggi di depressione finale e basale) piuttosto che classificare in responder e non-responder. Questa dimensione del campione è considerata sufficiente per gli studi fMRI per eseguire modelli a effetti casuali. Poiché non esiste uno studio precedente da cui si possano trarre le dimensioni dell'effetto, lo studio rimane esplorativo.

Poiché questo studio mira a trovare biomarcatori candidati che predicono la risposta al trattamento antidepressivo, è importante definire "risposta" e "trattamento antidepressivo". La risposta al trattamento sarà definita come una riduzione dei livelli dei sintomi depressivi di almeno il 50%, come valutato dal Quick Inventory of Depressive Symptomatology (Self-report; 16-Item) dal basale al follow-up.

A causa della gamma di diversi antidepressivi utilizzati nello studio principale (Studio 1), l'analisi primaria consiste nel confrontare i responder rispetto ai non responder indipendentemente dal trattamento ricevuto, il che garantisce che i risultati siano di rilevanza pragmatica per il trattamento delle cure primarie (considerato come un complesso multiforme intervento per questo studio). È probabile che nello studio vengano prescritti i seguenti antidepressivi, raccomandati dall'algoritmo o avviati dai medici generici (GP) senza la consulenza di uno strumento di supporto decisionale computerizzato: sertralina (≥50 mg; SSRI), escitalopram (≥10 mg; SSRI), mirtazapina (≥30 mg; alfa 2 antagonista; NaSSA; doppio agente serotoninergico e norepinefrina), vortioxetina (≥10 mg; multimodale), citalopram (≥20 mg; SSRI), fluoxetina (≥20 mg; SSRI), paroxetina (≥20 mg; SSRI), venlafaxina (≥75 mg; SSRI fino a 150 mg e SNRI>150 mg), duloxetina (60 mg; SNRI), dosi terapeutiche di triciclici e dosi terapeutiche di inibitori delle monoaminossidasi.

Ulteriori analisi mireranno a confrontare la risposta a un altro SSRI rispetto a nessuna risposta a un altro SSRI. Qui, il trattamento con un SSRI sarà definito come trattamento con uno qualsiasi degli SSRI elencati in precedenza, nonché con venlafaxina a basso dosaggio (fino a 150 mg). Ciò include le persone che hanno iniziato e successivamente interrotto il loro SSRI o non sono salite a una dose efficace a causa di presumibili effetti collaterali (analisi dell'intenzione di trattare). Tuttavia, esclude le persone il cui SSRI non è stato modificato o la cui dose di SSRI non è stata aumentata per il periodo di studio; sono inclusi gli individui il cui SSRI è rimasto lo stesso, ma la dose è aumentata. Gli individui che non erano conformi ai farmaci SSRI prescritti sono inclusi in quanto la loro inosservanza potrebbe essere correlata all'esperienza di uno scarso rapporto beneficio/effetto collaterale (analisi dell'intenzione di trattare). Gli individui che avevano farmaci con proprietà aggiuntive non SSRI sono esclusi da questa analisi (venlafaxina > 150 mg, mirtazapina > 15 mg, antipsicotici, litio, triciclici in dose terapeutica, inibitori delle monoaminossidasi in dose terapeutica o vortioxetina).

Al fine di indagare l'obiettivo generale della ricerca, ovvero identificare le firme neurali che predicono in modo prospettico la prognosi sfavorevole nei pazienti con MDD dopo aver ricevuto quattro mesi di trattamento nell'assistenza primaria del Regno Unito, vengono testate le seguenti ipotesi neuroanatomiche specifiche:

i) Compito del sentimento morale:

Seguendo Lythe et al 2015, una versione più lunga di questo compito prevedeva il successivo rischio di recidiva nei pazienti affetti da disturbo depressivo maggiore. Gli autori hanno scoperto che i pazienti con MDD ricorrente mostravano una maggiore connettività della corteccia temporale anteriore superiore destra (RSATL) con la corteccia sottogenuale (BA25), rispetto ai pazienti con MDD che rimanevano in remissione stabile e a un gruppo di controllo. Inoltre, gli autori hanno notato che l'iperconnettività RSATL con putamen/claustrum ventrale e la giunzione temporoparietale era distintiva di MDD ricorrente rispetto a MDD stabile. L'iperconnettività della giunzione temporoparietale RSATL non è sopravvissuta a un'analisi non pubblicata più rigorosa applicando una soglia di formazione di cluster di p = 0,001 non corretta come ora raccomandato.

Sulla base dei criteri di inclusione, si prevede che la maggior parte dei pazienti nell'attuale studio avrà MDD ricorrente. È importante notare che lo studio di Lythe et al 2015 è stato condotto su persone con remissione completa. Ciò suggerisce che il loro studio potrebbe essere stato prevenuto nei confronti dei pazienti con una prognosi complessivamente buona per la remissione, poiché avrebbero risposto al trattamento prima e nei confronti dei pazienti con un decorso cronico di MDD. Quindi, anche se l'iperconnettività BA25 - ATL è associata al rischio di recidiva, potrebbe anche rappresentare un marker di buona prognosi per la remissione dei sintomi.

Ulteriori dati non pubblicati raccolti dagli autori di Lythe et al 2015 sono stati utilizzati per esplorare le caratteristiche tra coloro la cui remissione era attribuibile a farmaci serotoninergici (n=36) e coloro che hanno ottenuto la remissione con altri mezzi (n=28, ad es. psicoterapia o remissione spontanea), che è stata determinata dal PI sulla base della loro storia di trattamento registrata e all'oscuro dei risultati di imaging. È interessante notare che le persone con una storia di raggiungimento della remissione utilizzando alternative ai farmaci serotoninergici hanno mostrato una maggiore iperconnettività dello striato ventrale destro - RSATL rispetto agli altri. Al contrario, non c'era alcuna differenza tra i due gruppi per quanto riguarda la connettività subgenuale frontale-RSATL per la colpa di sé rispetto all'altro. In particolare, i gruppi erano ben abbinati su variabili demografiche e cliniche, il che suggerisce che la connettività striato ventrale inferiore - RSATL non può essere spiegata da altri fattori confondenti e potenzialmente è un vero marker per i responder serotoninergici.

L'intervista clinica strutturata per il DSM-5 consente di suddividere i pazienti con MDD in sottotipi: con angoscia ansiosa, con caratteristiche malinconiche (la sua operazionalizzazione sarà modificata richiedendo una mancanza di reattività dell'umore come criterio necessario) e con caratteristiche atipiche. È plausibile che la prognosi vari per questi sottotipi MDD in base alle differenze rispetto a quale parte della rete neurale correlata al pregiudizio di auto-colpa è più rilevante. Ad esempio, è stato dimostrato che i pazienti MDD con disagio ansioso hanno più rabbia verso gli altri (catturati come livelli moderati e gravi nell'intervista di psicopatologia AMDP) e beneficiano meno del subgenuale correlato all'auto-colpa (BA25) - Neurofeedback che riduce la connettività ATL . Pertanto, si prevede che i pazienti con disturbo depressivo maggiore ansioso abbiano meno probabilità di mostrare iperconnettività subgenuale selettiva per auto-colpa (BA25) - ATL.

Allo stesso modo, le persone con disturbo da deficit di attenzione e iperattività (ADHD), la cui condizione comporta instabilità emotiva che viene catturata come "labilità affettiva" (livelli moderati o gravi) nell'intervista di psicopatologia AMDP, mostrano una minore probabilità di risposta al trattamento standard in cure primarie con antidepressivi serotoninergici. Si prevede che abbiano maggiori probabilità di provare rabbia nei confronti degli altri (catturati come livelli moderati e gravi sull'AMDP) e quindi hanno meno probabilità di mostrare iperconnettività subgenuale selettiva di auto-colpa (BA25) - ATL.

Pertanto si ipotizza quanto segue:

1. a) BA25 selettivo per auto-colpa (utilizzando i risultati di Lythe et al 2015 come ROI basato su cluster) - L'iperconnettività ATL (utilizzando lo stesso seme ATL superiore destro come in Lythe et al 2015) sarà associata a una prognosi migliore dopo ricevere quattro mesi di cure primarie.

   b) Inoltre, una mancanza di iperconnettività selettiva di auto-colpa sarà associata a pazienti con disagio ansioso, che hanno una prognosi peggiore e si riscontrano più frequentemente nei campioni di MDD resistenti al trattamento e cronici. Questo tipo di campione dovrebbe essere reclutato per questo studio, mentre è meno probabile che venga reclutato negli studi MDD remessi come quello pubblicato da Lythe et al 2015.

2. Striato ventrale selettivo di auto-colpa - L'iperconnettività ATL sarà associata a una prognosi peggiore dopo aver ricevuto quattro mesi di trattamento di assistenza primaria. Ciò si basa sul fatto che l'assistenza primaria si basa principalmente sugli SSRI e sulla risposta agli SSRI, che è stata retrospettivamente associata a una mancanza di iperconnettività ventrale striato-ATL selettiva per l'auto-colpa.
3. Striato ventrale selettivo di auto-colpa inferiore - la connettività ATL sarà associata a una migliore risposta ai farmaci serotoninergici. Ciò si basa sul confronto tra coloro la cui remissione era attribuibile a farmaci serotoninergici e coloro che hanno ottenuto la remissione con altri mezzi (analisi dei dati secondari non pubblicati dei dati di Lythe et al 2015).

ii) Compito delle emozioni facciali implicite:

A) Seguendo Godlewska et al 2018, il team di studio sonderà la riproducibilità dei risultati relativi all'attività della corteccia cingolata anteriore pregenuale (pgACC) in risposta alle emozioni facciali implicite come predittore della risposta al trattamento (sei settimane di trattamento con escitalopram). Gli autori hanno mostrato una maggiore attività nel pgACC per i volti tristi rispetto a quelli felici nei rispondenti rispetto ai non rispondenti.

Pertanto, l'ipotesi è che la diminuzione dell'attività nel pgACC ROI (ottenuto dagli autori) a facce tristi implicite rispetto a facce felici sia prospetticamente associata a prognosi infausta dopo aver ricevuto quattro mesi di trattamento.

B) Inoltre, questo compito permette di studiare l'attivazione dell'amigdala come potenziale predittore di risposta al trattamento. Williams et al 2015 hanno riportato che i responder agli antidepressivi (escitalopram (media = 11,3 mg, sd = 6,7 mg), sertralina (media = 59,3 mg, sd = 27,0 mg) e venlafaxina (media = 92,3, ds = 32,2)) ha mostrato una minore attivazione dell'amigdala bilaterale (Automated Anatomical Labelling (AAL) atlas ROI) per l'amigdala felice e sinistra per le facce tristi rispetto ai non-responder al basale. Inoltre, la risposta agli SSRI era associata a una minore attivazione dell'amigdala per le facce tristi e i non responder alla venlafaxina mostravano un'attivazione più elevata per le facce tristi. Questa scoperta è corroborata da una meta-analisi dei predittori funzionali della risposta al trattamento, che ha collegato una maggiore attivazione nell'amigdala destra a una maggiore probabilità di scarsa risposta.

Pertanto, l'ipotesi è che l'aumentata attivazione dell'amigdala per i volti impliciti tristi e felici preveda prospetticamente una prognosi infausta dopo aver ricevuto quattro mesi di trattamento, e il team di studio prevede che questa aumentata risposta dell'amigdala sia più pronunciata nei pazienti con disagio ansioso dato il legame tra aumento dell'eccitazione e dell'ansia, così come segnali di significato e eccitazione collegati all'attivazione dell'amigdala in risposta a stimoli visivi.

iii) fMRI in stato di riposo:

Seguendo Dunlop et al 2017, il team di studio analizzerà la riproducibilità dei risultati relativi alla connettività della corteccia cingolata sottogenuino (SCC) come predittore della risposta al trattamento. Gli autori hanno identificato la connettività funzionale dello stato di riposo tra l'SCC e tre regioni come potenziale predittore: il mesencefalo dorsale sinistro, la corteccia prefrontale ventrolaterale (VLPFC, Brodmann Area (BA) 47) e la corteccia frontopolare ventromediale sinistra (VMPFC, BA10). La connettività funzionale assente e/o negativa con l'SCC era associata alla remissione dopo il trattamento con SSRI/SNRI, mentre la connettività funzionale positiva con l'SCC era collegata al fallimento del trattamento.

Pertanto, l'ipotesi è che la connettività funzionale positiva tra il seme SCC utilizzato da Dunlop - e le tre ROI da ottenere dagli autori: VLPFC, SCC - VMPFC e SCC - mesencefalo dorsale preveda in modo prospettico una prognosi sfavorevole dopo aver ricevuto quattro mesi di trattamento.