The Antidepressant Advisor (badanie 3): badanie fMRI w celu przewidywania odpowiedzi na leczenie u pacjentów z depresją (ADeSS_S3)

To prospektywne badanie obserwacyjne koncentruje się na identyfikacji sygnatur neuronowych prospektywnie przewidujących złe rokowanie u pacjentów z MDD po ​​czteromiesięcznym leczeniu w podstawowej opiece zdrowotnej w Wielkiej Brytanii.

Oczekuje się, że połowa pacjentów wykaże odpowiedź na leczenie podstawowej opieki zdrowotnej w ciągu 16 tygodni badania. Pozwala to na porównanie wyjściowych skanów MRI osób, które odpowiedziały na leczenie, z tymi, które nie zareagowały. Celem jest rekrutacja co najmniej n=12 w każdej grupie z pełnymi danymi (osoby reagujące vs osoby niereagujące), ale jeśli grupy są wypaczone, zamiast podzielić na odpowiadających i nieodpowiadających. Ta wielkość próby jest uważana za wystarczającą do badań fMRI w celu uruchomienia modeli z efektem losowym. Ponieważ nie ma wcześniejszego badania, z którego można by wyciągnąć rozmiary efektów, badanie ma charakter eksploracyjny.

Ponieważ badanie to ma na celu znalezienie potencjalnych biomarkerów przewidujących odpowiedź na leczenie przeciwdepresyjne, ważne jest zdefiniowanie „odpowiedzi” i „leczenia przeciwdepresyjnego”. Odpowiedź na leczenie zostanie zdefiniowana jako zmniejszenie nasilenia objawów depresyjnych o co najmniej 50%, zgodnie z samooceną Quick Inventory of Depressive Symptomatology (opis własny; 16 pozycji) od wizyty początkowej do obserwacji.

Ze względu na szereg różnych leków przeciwdepresyjnych stosowanych w badaniu głównym (badanie 1), podstawowa analiza polega na porównaniu pacjentów reagujących i niereagujących na leczenie, niezależnie od zastosowanego leczenia, co gwarantuje, że wyniki mają pragmatyczne znaczenie dla leczenia podstawowej opieki zdrowotnej (traktowanego jako złożony, wieloaspektowy interwencja w tym badaniu). Następujące leki przeciwdepresyjne prawdopodobnie zostaną przepisane w badaniu, zgodnie z zaleceniami algorytmu lub zainicjowanymi przez lekarzy pierwszego kontaktu bez pomocy komputerowego narzędzia wspomagającego podejmowanie decyzji: sertralina (≥50 mg; SSRI), escitalopram (≥10 mg; SSRI), mirtazapina (≥30mg; antagonista alfa 2; NaSSA; podwójna substancja serotoniny i norepinefryny), wortioksetyna (≥10mg; multimodalny), citalopram (≥20mg; SSRI), fluoksetyna (≥20mg; SSRI), paroksetyna (≥20mg; SSRI), wenlafaksyna (≥75mg; SSRI do 150mg i SNRI>150mg), duloksetyna (60mg; SNRI), dawki terapeutyczne leków trójpierścieniowych oraz dawki terapeutyczne inhibitorów monoaminooksydazy.

Dalsza analiza będzie miała na celu porównanie odpowiedzi na inny SSRI z brakiem odpowiedzi na inny SSRI. Tutaj leczenie SSRI będzie definiowane jako leczenie którymkolwiek z wcześniej wymienionych SSRI, jak również małą dawką wenlafaksyny (do 150 mg). Obejmuje to osoby, które rozpoczęły, a następnie zaprzestały przyjmowania SSRI lub nie przeszły na skuteczną dawkę z powodu przypuszczalnych skutków ubocznych (analiza zamiaru leczenia). Nie obejmuje jednak osób, u których SSRI nie zostało zmienione lub których dawka SSRI nie została zwiększona w okresie badania; uwzględniono osoby, u których SSRI pozostało takie samo, ale zwiększono dawkę. Uwzględniono osoby, które nie przestrzegały przepisanych im leków z grupy SSRI, ponieważ ich niezgodność może być związana z doświadczaniem niskiego stosunku korzyści do skutków ubocznych (analiza zamiaru leczenia). Z analizy wykluczono osoby, które przyjmowały leki o dodatkowych właściwościach innych niż SSRI (wenlafaksyna > 150 mg, mirtazapina > 15 mg, leki przeciwpsychotyczne, lit, leki trójpierścieniowe w dawce terapeutycznej, inhibitory monoaminooksydazy w dawce terapeutycznej lub wortioksetyna).

W celu zbadania ogólnego celu badawczego, tj. identyfikacji sygnatur neuronowych prospektywnie przewidujących złe rokowanie u pacjentów z MDD po ​​czteromiesięcznym leczeniu w podstawowej opiece zdrowotnej w Wielkiej Brytanii, testowane są następujące szczegółowe hipotezy neuroanatomiczne:

i) Zadanie dotyczące uczuć moralnych:

Po Lythe i wsp. 2015, dłuższa wersja tego zadania przewidywała późniejsze ryzyko nawrotu u pacjentów z MDD z remisją. Autorzy stwierdzili, że pacjenci z nawracającymi MDD wykazywali zwiększoną łączność prawej górnej przedniej kory skroniowej (RSATL) z korą podkolanową (BA25) w porównaniu z pacjentami z MDD, którzy pozostawali w stabilnej remisji i grupą kontrolną. Ponadto autorzy zauważyli, że hiperłączność RSATL z skorupą brzuszną / claustrum i połączeniem skroniowo-ciemieniowym była charakterystyczna dla nawracającego MDD w porównaniu ze stabilnym MDD. RSATL - hiperłączność połączenia skroniowo-ciemieniowego nie przetrwała bardziej rygorystycznej niepublikowanej analizy z zastosowaniem nieskorygowanego progu tworzenia klastrów p=0,001, jak jest obecnie zalecane.

Na podstawie kryteriów włączenia oczekuje się, że większość pacjentów w obecnym badaniu będzie miała nawracające MDD. Należy zaznaczyć, że badanie Lythe i wsp. 2015 przeprowadzono na osobach z pełną remisją. Sugeruje to, że ich badanie mogło być stronnicze w stosunku do pacjentów z ogólnie dobrym rokowaniem co do remisji, ponieważ zareagowali oni wcześniej na leczenie, oraz w stosunku do pacjentów z przewlekłym przebiegiem MDD. Tak więc, mimo że hiperłączność BA25 - ATL jest związana z ryzykiem nawrotu, może również stanowić marker dobrego rokowania co do remisji objawów.

Dodatkowe niepublikowane dane zebrane przez autorów Lythe i wsp. 2015 wykorzystano do zbadania charakterystyki między tymi, których remisję można było przypisać lekom serotoninergicznym (n=36), a tymi, którzy osiągnęli remisję innymi sposobami (n=28, np. psychoterapia lub spontaniczna remisja), co zostało określone przez PI na podstawie zarejestrowanej historii leczenia i bez uwzględnienia wyników badań obrazowych. Co ciekawe, osoby z historią osiągania remisji po zastosowaniu alternatyw dla leków serotoninergicznych wykazywały silniejszą hiperłączność prążkowia brzusznego prawego - RSATL niż pozostali. W przeciwieństwie do tego, nie było różnicy między tymi dwiema grupami w odniesieniu do łączności czołowej subgenualnej - RSATL dla obwiniania siebie i innych. Warto zauważyć, że grupy były dobrze dopasowane pod względem zmiennych demograficznych i klinicznych, co sugeruje, że połączenie dolnego prążkowia brzusznego z RSATL nie może być wyjaśnione innymi czynnikami zakłócającymi i potencjalnie jest prawdziwym markerem osób odpowiadających na serotonergię.

Ustrukturyzowany Wywiad Kliniczny dla DSM-5 pozwala na podzielenie pacjentów z MDD na podtypy: z dystresem lękowym, z cechami melancholii (jego operacjonalizacja zostanie zmodyfikowana poprzez wymaganie braku reaktywności nastroju jako niezbędnego kryterium) oraz z cechami atypowymi. Jest prawdopodobne, że rokowanie różni się dla tych podtypów MDD w oparciu o różnice w odniesieniu do tego, która część sieci neuronowej związanej z samoobwinianiem się jest bardziej istotna. Na przykład wykazano, że pacjenci z MDD z dystresem lękowym mają więcej gniewu w stosunku do innych (uchwyconego jako umiarkowany i ciężki poziom w wywiadzie psychopatologicznym AMDP) i mniej odnoszą korzyści z subgenualnego (BA25) związanego z obwinianiem siebie – neurofeedbacku zmniejszającego łączność ATL . W związku z tym przewiduje się, że pacjenci z lękowymi MDD są mniej skłonni do przejawiania selektywnej samoobwiniania subgenualnej (BA25) - hiperłączności ATL.

Podobnie przewiduje się, że osoby z zespołem nadpobudliwości psychoruchowej z deficytem uwagi (ADHD), których stan obejmuje niestabilność emocjonalną, która jest ujmowana jako „chwiejność afektywna” (poziom umiarkowany lub ciężki) w wywiadzie psychopatologicznym AMDP, wykazują mniejsze prawdopodobieństwo odpowiedzi na standardowe leczenie w podstawowej opieki zdrowotnej z lekami przeciwdepresyjnymi o działaniu serotoninergicznym. Przewiduje się, że są bardziej skłonni do doświadczania złości wobec innych (uchwytnej jako umiarkowany i ciężki poziom na AMDP), a zatem rzadziej wykazują selektywną samoobwinianie subgenualną (BA25) - hiper-łączność ATL.

Dlatego stawia się następujące hipotezy:

1. a) selektywny obwinianie siebie BA25 (wykorzystując wyniki Lythe i wsp. 2015 jako zwrot z inwestycji oparty na klastrach) — hiperłączność ATL (przy użyciu tego samego prawego górnego ziarna ATL, co w Lythe i wsp. 2015) będzie wiązała się z lepszym rokowaniem po otrzymują cztery miesiące podstawowej opieki zdrowotnej.

   b) Co więcej, brak selektywnej hiperłączności związanej z obwinianiem siebie będzie związany z pacjentami z lękiem, którzy mają gorsze rokowania i są częściej spotykani w opornych na leczenie i przewlekłych próbkach MDD. Oczekuje się, że ten typ próby zostanie zrekrutowany do tego badania, podczas gdy jest mniej prawdopodobne, że zostaną one zrekrutowane w badaniach MDD z remisją, takich jak to opublikowane przez Lythe i wsp. 2015.

2. Selektywne obwinianie prążkowia brzusznego - nadmierna łączność ATL będzie związana z gorszym rokowaniem po czterech miesiącach leczenia podstawowej opieki zdrowotnej. Opiera się to na fakcie, że podstawowa opieka zdrowotna opiera się głównie na SSRI i odpowiedzi SSRI, co było retrospektywnie związane z brakiem selektywnej samoobwiniania prążkowia brzusznego-ATL hiper-łączności.
3. Niższe selektywne obwinianie prążkowia brzusznego - łączność ATL będzie związana z lepszą odpowiedzią na leki serotoninergiczne. Opiera się to na porównaniu osób, u których remisję można było przypisać lekom serotonergicznym i tych, które osiągnęły remisję w inny sposób (nieopublikowana analiza danych wtórnych Lythe i wsp. 2015).

ii) Zadanie z ukrytymi emocjami na twarzy:

A) Po badaniu Godlewska i wsp. 2018, zespół badawczy zbada powtarzalność swoich odkryć dotyczących aktywności przedgenowej przedniej części zakrętu obręczy (pgACC) w odpowiedzi na ukryte emocje twarzy jako predyktora odpowiedzi na leczenie (sześć tygodni leczenia escitalopramem). Autorzy wykazali zwiększoną aktywność w pgACC dla smutnych i szczęśliwych twarzy u osób odpowiadających w porównaniu z osobami, które nie odpowiadały.

Dlatego hipoteza jest taka, że ​​​​spadek aktywności w pgACC ROI (uzyskany od autorów) dla ukrytych smutnych i szczęśliwych twarzy jest prospektywnie związany ze złym rokowaniem po otrzymaniu czterech miesięcy leczenia.

B) Dodatkowo zadanie to pozwala na zbadanie aktywacji ciała migdałowatego jako potencjalnego predyktora odpowiedzi na leczenie. Williams i wsp. 2015 podali, że osoby reagujące na leki przeciwdepresyjne (escitalopram (średnia = 11,3 mg, SD = 6,7 mg), sertralina (średnia = 59,3 mg, SD = 27,0 mg) i wenlafaksyna (średnia = 92,3, sd = 32,2)) wykazali niższą aktywację obustronnego ciała migdałowatego (ROI atlasu automatycznego znakowania anatomicznego (AAL)) dla radosnego i lewego ciała migdałowatego dla smutnych twarzy w porównaniu z osobami, które nie odpowiadały na początku badania. Co więcej, odpowiedź na SSRI była związana z niższą aktywacją ciała migdałowatego dla smutnych twarzy, a osoby niereagujące na wenlafaksynę wykazywały wyższą aktywację dla smutnych twarzy. Odkrycie to potwierdza metaanaliza funkcjonalnych predyktorów odpowiedzi na leczenie, która powiązała zwiększoną aktywację w prawym ciele migdałowatym ze zwiększonym prawdopodobieństwem słabej odpowiedzi.

Dlatego hipoteza jest taka, że ​​zwiększona aktywacja ciała migdałowatego dla ukrytych smutnych i szczęśliwych twarzy prospektywnie przewiduje złe rokowanie po otrzymaniu czterech miesięcy leczenia, a zespół badawczy przewiduje, że ta zwiększona odpowiedź ciała migdałowatego jest bardziej wyraźna u pacjentów z lękiem, biorąc pod uwagę związek między zwiększone pobudzenie i niepokój, a także znaczenie i sygnały pobudzenia związane z aktywacją ciała migdałowatego w odpowiedzi na bodźce wzrokowe.

iii) Stan spoczynku fMRI:

Po Dunlop i wsp. 2017 zespół badawczy zbada powtarzalność swoich odkryć dotyczących łączności podkolanowej kory zakrętu obręczy (SCC) jako predyktora odpowiedzi na leczenie. Autorzy zidentyfikowali funkcjonalną łączność stanu spoczynku między SCC a trzema regionami jako potencjalny predyktor: lewe śródmózgowie grzbietowe, brzuszno-boczna kora przedczołowa (VLPFC, Brodmann Area (BA) 47) i lewa brzuszno-przyśrodkowa kora czołowo-biegunowa (VMPFC, BA10). Brak i/lub ujemna funkcjonalna łączność z SCC była związana z remisją po leczeniu SSRI/SNRI, podczas gdy pozytywna funkcjonalna łączność z SCC była związana z niepowodzeniem leczenia.

W związku z tym hipoteza jest taka, że ​​pozytywna łączność funkcjonalna między materiałem siewnym SCC zastosowanym przez firmę Dunlop — a trzema ROI, które należy uzyskać od autorów: VLPFC, SCC — VMPFC i SCC — grzbietowy śródmózgowie, przewiduje prospektywnie złe rokowanie po otrzymaniu czteromiesięcznego leczenia.