Masennuslääkeneuvoja (tutkimus 3): fMRI-tutkimus masennuspotilaiden hoitovasteen ennustamiseksi (ADeSS_S3)

Tämä prospektiivinen havainnointitutkimus keskittyy tunnistamaan neuraaliset allekirjoitukset, jotka ennustavat huonoa ennustetta MDD-potilailla neljän kuukauden hoidon jälkeen Yhdistyneen kuningaskunnan perusterveydenhuollossa.

On odotettavissa, että puolet potilaista osoittaa vastetta perushoidon hoitoon tutkimuksen 16 viikon aikana. Tämä mahdollistaa hoitoon reagoimattomien potilaiden MRI-kuvien vertailun lähtötilanteessa. Tavoitteena on rekrytoida vähintään n=12 jokaiseen ryhmään täydellisillä tiedoilla (vastaavat vs. vastaamattomat), mutta jos ryhmät ovat vinossa, käytetään jatkuvaa mittaa (ts. eroa lopullisten ja lähtötason masennuspisteiden välillä) sen sijaan, että luokitella vastaajiin ja vastaamattomiin. Tätä otoskokoa pidetään riittävänä fMRI-tutkimuksiin satunnaisvaikutusmallien suorittamiseen. Koska ei ole olemassa aikaisempaa tutkimusta, josta vaikutuskokoja voitaisiin vetää, tutkimus on edelleen tutkiva.

Koska tämän tutkimuksen tavoitteena on löytää ehdokasbiomarkkereita, jotka ennustavat vastetta masennuslääkehoitoon, on tärkeää määritellä "vaste" ja "masennuslääkehoito". Hoitovaste määritellään masennuksen oireiden vähentymisenä vähintään 50 %, mikä on arvioitu itsearvioinnin Quick Inventory of Depressive Symptomatology -selvityksellä (itseraportti; 16 kohta) lähtötasosta seurantaan.

Päätutkimuksessa (tutkimus 1) käytettyjen erilaisten masennuslääkkeiden vuoksi ensisijaisena analyysinä on verrata vasteen saaneita ja ei-vastetta saaneita saaneesta hoidosta riippumatta, mikä varmistaa, että tuloksilla on pragmaattista merkitystä perushoidon hoidon kannalta (jota pidetään monimutkaisena monitahoisena interventio tähän tutkimukseen). Seuraavia masennuslääkkeitä määrätään todennäköisesti tutkimuksessa joko algoritmin suosittelemana tai yleislääkäreiden aloittamana ilman tietokonepohjaista päätöksenteon tukityökalua: sertraliini (≥ 50 mg; SSRI), essitalopraami (≥ 10 mg; SSRI), mirtatsapiini (≥30mg; alfa 2 -antagonisti; NaSSA; kaksoisserotoniini ja norepinefriini), vortioksetiini (≥10mg; multimodaalinen), sitalopraami (≥20mg; SSRI), fluoksetiini (≥20mg; SSRI), paroksetiini (≥SSRI), venfa; 20mg (≥ 75 mg; SSRI enintään 150 mg ja SNRI > 150 mg), duloksetiini (60 mg; SNRI), trisyklisten lääkkeiden terapeuttiset annokset ja monoamiinioksidaasin estäjien terapeuttiset annokset.

Lisäanalyysin tarkoituksena on verrata vastetta toiselle SSRI:lle ja ei vastetta toiselle SSRI:lle. Tässä SSRI-hoito määritellään hoidoksi millä tahansa aiemmin luetelluista SSRI-lääkkeistä sekä pieniannoksisella venlafaksiinilla (jopa 150 mg). Tämä koskee henkilöitä, jotka aloittivat ja lopettivat SSRI:n käytön tai eivät nostaneet tehokasta annosta oletettujen sivuvaikutusten vuoksi (hoitoaikeusanalyysi). Se ei kuitenkaan sisällä henkilöitä, joiden SSRI:tä ei ole muutettu tai joiden SSRI-annosta ei ole korotettu tutkimusjakson aikana; mukaan luetaan henkilöt, joiden SSRI pysyi samana, mutta annosta suurennettiin. Mukaan luetaan henkilöt, jotka eivät olleet noudattaneet heille määrättyä SSRI-lääkitystä, koska heidän noudattamatta jättämisensä saattaa liittyä huonoon hyöty/sivuvaikutussuhteeseen (aikomus-hoito-analyysi). Henkilöt, joilla oli muita ei-SSRI-ominaisuuksia sisältäviä lääkkeitä, jätetään tämän analyysin ulkopuolelle (venlafaksiini > 150 mg, mirtatsapiini > 15 mg, psykoosilääkkeet, litium, trisykliset lääkkeet terapeuttisena annoksena, monoamiinioksidaasin estäjät terapeuttisena annoksena tai vortioksetiini).

Seuraavia spesifisiä neuroanatomisia hypoteeseja testataan, jotta voidaan tutkia yleistä tutkimustavoitetta, eli tunnistaa neuraaliset allekirjoitukset, jotka ennustavat huonoa ennustetta MDD-potilailla neljän kuukauden hoidon jälkeen Yhdistyneen kuningaskunnan perusterveydenhuollossa:

i) Moraalinen tunnetehtävä:

Lythen et al 2015 jälkeen tämän tehtävän pidempi versio ennusti myöhemmän uusiutumisriskin remitoituneilla MDD-potilailla. Kirjoittajat havaitsivat, että potilailla, joilla oli toistuva MDD, oli lisääntynyt oikeanpuoleisen anterior anterior temporal cortex (RSATL) yhteys subgenuaaliseen aivokuoreen (BA25) verrattuna MDD-potilaisiin, jotka pysyivät vakaassa remissiossa ja kontrolliryhmässä. Lisäksi kirjoittajat totesivat, että RSATL-hyperyhteys ventraalisen putamenin/claustrumin ja temporoparietaalisen liitoksen kanssa oli erottuva toistuvasta MDD:stä verrattuna stabiiliin MDD:hen. RSATL - temporoparietaalisen liitoksen hyperyhteys ei kestänyt tiukempaa julkaisematonta analyysiä, jossa sovellettiin klusterin muodostuskynnystä p = 0,001 korjaamattomana, kuten nyt suositellaan.

Osallistumiskriteerien perusteella on odotettavissa, että suurimmalla osalla tämän tutkimuksen potilaista on toistuva MDD. On tärkeää huomata, että Lythen et al 2015 tekemä tutkimus tehtiin ihmisillä, joilla oli täydellinen remissio. Tämä viittaa siihen, että heidän tutkimuksensa on saattanut olla puolueellinen potilaisiin, joilla on yleisesti hyvä remissioennuste, koska he ovat reagoineet hoitoon aiemmin, ja potilaita, joilla on krooninen MDD-kulku. Joten vaikka BA25 - ATL-hyperyhteys liittyy uusiutumisriskiin, se saattaa myös edustaa hyvän ennusteen merkkiä oireiden lievenemisestä.

Lythe ym. 2015 tekijöiden keräämiä julkaisemattomia tietoja käytettiin tutkimaan ominaisuuksia niiden välillä, joiden remissio johtui serotonergisista lääkkeistä (n = 36), ja niiden välillä, jotka saavuttivat remission muilla keinoin (n = 28, esim. psykoterapia tai spontaani remissio), jonka PI määritti heidän kirjatun hoitohistoriansa perusteella ja sokaisi kuvantamisen tuloksista. Mielenkiintoista on, että ihmiset, joilla on ollut remissio käyttämällä vaihtoehtoja serotonergisille lääkkeille, osoittivat voimakkaampaa oikean vatsan aivojuovion (RSATL) hyperyhteyttä muihin verrattuna. Sitä vastoin näiden kahden ryhmän välillä ei ollut eroa subgenuaalisen frontaalisen - RSATL-yhteyden suhteen itsensä ja muiden syyttelemiseksi. Erityisesti ryhmät olivat hyvin yhteensopivia demografisten ja kliinisten muuttujien suhteen, mikä viittaa siihen, että alemman ventraalisen striatumin ja RSATL:n yhteyttä ei voida selittää muilla sekaannuksilla, ja se saattaa olla todellinen merkki serotonergisille vasteille.

Strukturoitu kliininen haastattelu DSM-5:lle mahdollistaa MDD-potilaiden alatyypit alatyyppeihin: ahdistuneesta ahdistuksesta, melankolisista piirteistä (sen operatiivisuutta muutetaan edellyttämällä mielialan reaktiivisuuden puutetta välttämättömänä kriteerinä) ja epätyypillisiä piirteitä. On todennäköistä, että ennuste vaihtelee näille MDD-alatyypeille erojen perusteella sen suhteen, mikä itsesyyttävä harhaan liittyvän hermoverkon osa on merkityksellisempi. Esimerkiksi MDD-potilailla, joilla on ahdistunut ahdistus, on osoitettu olevan enemmän vihaa muita kohtaan (talattu keskivaikeana ja vakavana tasona AMDP-psykopatologian haastattelussa) ja he hyötyvät vähemmän itsesyyttelyyn liittyvästä subgenualista (BA25) - ATL-yhteyksiä vähentävästä neurofeedbackista. . Siksi ennustetaan, että potilailla, joilla on ahdistunut MDD, on vähemmän todennäköistä, että he osoittavat itsesyyttäväksi valikoivaa subgenual (BA25) - ATL-hyperyhteyttä.

Vastaavasti ihmisillä, joilla on tarkkaavaisuushäiriö (ADHD) ja joiden tilaan liittyy emotionaalista epävakautta, joka on kuvattu AMDP-psykopatologisessa haastattelussa "affektiiviseksi labiiliksi" (kohtalainen tai vaikea taso), ennustetaan osoittavan pienempi todennäköisyys saada vaste tavanomaiseen hoitoon. ensihoito serotonergisilla masennuslääkkeillä. On ennustettu, että he kokevat todennäköisemmin vihaa muita kohtaan (AMDP:n keskivaikeina ja vakavina tasoina) ja siksi heillä on vähemmän todennäköistä, että he osoittavat itsesyyttäväksi valikoivaa subgenual (BA25) - ATL-hyperyhteyttä.

Siksi oletetaan seuraavaa:

1. a) Itsesyyttävä-selektiivinen BA25 (käyttäen Lythe et al 2015 tuloksia klusteripohjaisena ROI:na) - ATL-hyperyhteys (käyttämällä samaa oikeaa ATL-siementä kuin Lythe et al 2015) liittyy parempaan ennusteeseen saa neljän kuukauden perushoidon hoitoa.

   b) Lisäksi itsesyyttävän ja selektiivisen hyperyhteyskyvyn puute liittyy ahdistuneesta ahdistuksesta kärsiviin potilaisiin, joilla on huonompi ennuste ja joita tavataan useammin hoitoresistenteissä ja kroonisissa MDD-näytteissä. Tämän tyyppisiä näytteitä odotetaan rekrytoivan tähän tutkimukseen, kun taas niitä ei todennäköisesti rekrytoidaan remitoituihin MDD-tutkimuksiin, kuten Lythe et al 2015 julkaisemaan.

2. Itsesyyttävä-selektiivinen vatsan aivojuovio – ATL-hyperyhteydet liittyvät huonompaan ennusteeseen neljän kuukauden perushoidon hoidon jälkeen. Tämä perustuu siihen tosiasiaan, että perusterveydenhuolto perustuu enimmäkseen SSRI-lääkkeisiin ja SSRI-vasteeseen, mikä liitettiin takautuvasti itsesyyttävän selektiivisen ventraalisen striatum-ATL-hyperyhteyden puutteeseen.
3. Alempi itsesyyttävä-selektiivinen ventraalinen striatum – ATL-yhteys liittyy parempaan vasteeseen serotonergisiin lääkkeisiin. Tämä perustuu niiden vertailuun, joiden remissio johtui serotonergisista lääkkeistä, ja niiden, jotka saavuttivat remission muilla keinoin (julkaisematon toissijainen tietoanalyysi Lythe et al 2015 -aineistosta).

ii) Implisiittiset kasvojen tunteet tehtävä:

A) Godlewska et al 2018 seuraten tutkimusryhmä tutkii niiden löydösten toistettavuutta pregenual anterior cingulate cortex (pgACC) -aktiivisuudesta vasteena implisiittisiin kasvojen tunteisiin hoitovasteen ennustajana (kuuden viikon essitalopraamihoito). Kirjoittajat osoittivat pgACC:ssä lisääntynyttä aktiivisuutta vastaajien surullisiin ja iloisiin kasvoihin verrattuna vastaamattomiin.

Siksi hypoteesi on, että pgACC ROI:n (saatavien kirjoittajilta) vähentynyt aktiivisuus implisiittisiin surullisiin ja iloisiin kasvoihin liittyy prospektiivisesti huonoon ennusteeseen neljän kuukauden hoidon jälkeen.

B) Lisäksi tämän tehtävän avulla voidaan tutkia amygdala-aktivaatiota mahdollisena hoitovasteen ennustajana. Williams ym. 2015 raportoivat, että masennuslääkkeille (essitalopraami (keskiarvo = 11,3 mg, sd = 6,7 mg), sertraliini (keskiarvo = 59,3 mg, sd = 27,0 mg) ja venlafaksiinille (keskiarvo = 92,3, sd = 32,2)) osoitti, että molemminpuolinen amygdala (Automated Anatomical Labeling (AAL) atlas ROI) aktivoitui vähemmän iloisilla kasvoilla ja vasemmalla oleva amygdala surullisilla kasvoilla verrattuna niihin, jotka eivät reagoineet lähtötilanteessa. Lisäksi vaste SSRI-lääkkeisiin liittyi amygdalan alhaisempaan aktivaatioon surullisilla kasvoilla, ja venlafaksiiniin reagoimattomat osoittivat voimakkaampaa aktivaatiota surullisilla kasvoilla. Tämän havainnon vahvistaa hoitovasteen funktionaalisten ennustajien meta-analyysi, joka yhdisti lisääntyneen aktivoitumisen oikean amygdalassa huonon vasteen lisääntyneeseen todennäköisyyteen.

Siksi hypoteesi on, että lisääntynyt amygdala-aktivaatio implisiittisten surullisten ja iloisten kasvojen kohdalla ennustaa huonon ennusteen neljän kuukauden hoidon jälkeen, ja tutkimusryhmä ennustaa, että tämä lisääntynyt amygdalavaste on selvempi potilailla, joilla on ahdistunut ahdistus, kun otetaan huomioon yhteys lisääntynyt kiihottuminen ja ahdistuneisuus, samoin kuin merkitys ja kiihotussignaalit, jotka liittyvät amygdala-aktivaatioon vasteena visuaalisille ärsykkeille.

iii) Lepotilan fMRI:

Dunlopin ym. 2017 jälkeen tutkimusryhmä tutkii löydösensä toistettavuutta, jotka koskevat subgenual cingulate cortex (SCC) -yhteyttä hoitovasteen ennustajana. Kirjoittajat tunnistivat lepotilan toiminnallisen yhteyden SCC:n ja kolmen alueen välillä potentiaaliseksi ennustajaksi: vasen dorsaalinen keskiaivo, ventrolateraalinen prefrontaalinen aivokuori (VLPFC, Brodmann Area (BA) 47) ja vasen ventromediaaalinen frontopolaarinen aivokuori (VMPFC, BA10). Puuttuva ja/tai negatiivinen toiminnallinen yhteys SCC:hen liittyi remissioon SSRI/SNRI-hoidon jälkeen, kun taas positiivinen toiminnallinen yhteys SCC:hen liittyi hoidon epäonnistumiseen.

Siksi hypoteesi on, että positiivinen toiminnallinen yhteys Dunlopin käyttämän SCC-siemenen - ja kirjoittajilta saatavien kolmen ROI:n: VLPFC, SCC - VMPFC ja SCC - dorsaalinen keskiaivo, ennustaa prospektiivisesti huonon ennusteen neljän kuukauden hoidon jälkeen.