The Antidepressant Advisor (Studie 3): fMRI-Studie zur Vorhersage des Behandlungsansprechens bei Patienten mit Depression (ADeSS_S3)

Diese prospektive Beobachtungsstudie konzentriert sich auf die Identifizierung der neuronalen Signaturen, die prospektiv eine schlechte Prognose bei MDD-Patienten vorhersagen, nachdem sie eine viermonatige Behandlung in der britischen Primärversorgung erhalten haben.

Es wird erwartet, dass die Hälfte der Patienten in den 16 Wochen der Studie auf die Behandlung in der Primärversorgung ansprechen wird. Dies ermöglicht den Vergleich von Ausgangs-MRT-Scans von Patienten, die auf die Behandlung ansprachen, mit denen, die nicht ansprachen. Das Ziel ist, mindestens n=12 in jeder Gruppe mit vollständigen Daten (Responder vs. Non-Responder) zu rekrutieren, aber wenn die Gruppen verzerrt sind, wird eher ein kontinuierliches Maß (d. h. die Differenz zwischen den endgültigen und den Ausgangswerten für Depressionen) verwendet in Responder und Non-Responder zu kategorisieren. Diese Stichprobengröße wird für fMRT-Studien als ausreichend erachtet, um Random-Effect-Modelle auszuführen. Da es keine frühere Studie gibt, aus der Effektstärken abgeleitet werden können, bleibt die Studie explorativ.

Da diese Studie darauf abzielt, mögliche Biomarker zu finden, die das Ansprechen auf eine Behandlung mit Antidepressiva vorhersagen, ist es wichtig, „Ansprechen“ und „Behandlung mit Antidepressiva“ zu definieren. Das Ansprechen auf die Behandlung wird definiert als eine Verringerung der depressiven Symptomniveaus um mindestens 50 %, wie anhand des selbstbewerteten Quick Inventory of Depressive Symptomatology (Selbstbericht; 16-Punkte) vom Ausgangswert bis zum Follow-up bewertet.

Aufgrund der Bandbreite an verschiedenen Antidepressiva, die in der Hauptstudie (Studie 1) verwendet wurden, besteht die primäre Analyse darin, Responder mit Non-Respondern zu vergleichen, unabhängig von der erhaltenen Behandlung, wodurch sichergestellt wird, dass die Ergebnisse von pragmatischer Relevanz für die Primärversorgung sind (die als komplexe, facettenreiche Intervention für diese Studie). Die folgenden Antidepressiva werden wahrscheinlich in der Studie verschrieben, entweder auf Empfehlung des Algorithmus oder auf Veranlassung von Allgemeinmedizinern (GPs) ohne Beratung durch computergestützte Entscheidungshilfen: Sertralin (≥ 50 mg; SSRI), Escitalopram (≥ 10 mg; SSRI), Mirtazapin (≥ 30 mg; Alpha-2-Antagonist; NaSSA; dualer Serotonin- und Noradrenalin-Wirkstoff), Vortioxetin (≥ 10 mg; multimodal), Citalopram (≥ 20 mg; SSRI), Fluoxetin (≥ 20 mg; SSRI), Paroxetin (≥ 20 mg; SSRI), Venlafaxin (≥ 75 mg; SSRI bis zu 150 mg und SNRI > 150 mg), Duloxetin (60 mg; SNRI), therapeutische Dosen von Trizyklika und therapeutische Dosen von Monoaminoxidase-Hemmern.

Weitere Analysen zielen darauf ab, das Ansprechen auf einen anderen SSRI mit dem Nichtansprechen auf einen anderen SSRI zu vergleichen. Hier wird die Behandlung mit einem SSRI als Behandlung mit einem der zuvor aufgeführten SSRIs sowie niedrig dosiertem Venlafaxin (bis zu 150 mg) definiert. Dies schließt Personen ein, die ihre Behandlung mit SSRI begonnen und anschließend beendet haben oder die aufgrund mutmaßlicher Nebenwirkungen nicht auf eine wirksame Dosis erhöht wurden (Intention-to-treat-Analyse). Es schließt jedoch Personen aus, deren SSRI während des Studienzeitraums nicht verändert oder deren SSRI-Dosis nicht erhöht wurde; Personen, deren SSRI gleich blieb, aber die Dosis erhöht wurde, sind eingeschlossen. Personen, die ihre verschriebenen SSRI-Medikamente nicht einhielten, werden eingeschlossen, da ihre Nichteinhaltung mit einem schlechten Nutzen-Nebenwirkungs-Verhältnis zusammenhängen könnte (Intention-to-Treat-Analyse). Personen, die Medikamente mit zusätzlichen Nicht-SSRI-Eigenschaften hatten, sind von dieser Analyse ausgeschlossen (Venlafaxin > 150 mg, Mirtazapin > 15 mg, Antipsychotika, Lithium, Trizyklika in therapeutischer Dosis, Monoaminoxidase-Hemmer in therapeutischer Dosis oder Vortioxetin).

Um das allgemeine Forschungsziel zu untersuchen, d. h. die Identifizierung der neuronalen Signaturen, die prospektiv eine schlechte Prognose bei MDD-Patienten nach viermonatiger Behandlung in der britischen Primärversorgung vorhersagen, werden die folgenden spezifischen neuroanatomischen Hypothesen getestet:

i) Moralische Gefühlsaufgabe:

Nach Lythe et al. 2015 prognostizierte eine längere Version dieser Aufgabe das nachfolgende Rezidivrisiko bei MDD-Patienten mit Remission. Die Autoren fanden heraus, dass Patienten mit rezidivierender MDD im Vergleich zu MDD-Patienten, die in stabiler Remission blieben, und einer Kontrollgruppe eine erhöhte Konnektivität des rechten oberen vorderen temporalen Kortex (RSATL) mit dem subgenualen Kortex (BA25) aufwiesen. Darüber hinaus stellten die Autoren fest, dass die RSATL-Hyperkonnektivität mit ventralem Putamen/Claustrum und der temporoparietalen Verbindung für wiederkehrende MDD im Vergleich zu stabiler MDD charakteristisch war. Die Hyperkonnektivität zwischen RSATL und temporoparietalem Übergang hat eine strengere unveröffentlichte Analyse nicht überstanden, bei der ein unkorrigierter Schwellenwert für die Clusterbildung von p = 0,001 angewendet wurde, wie dies jetzt empfohlen wird.

Basierend auf den Einschlusskriterien wird erwartet, dass die meisten Patienten in der aktuellen Studie wiederkehrende MDD haben werden. Es ist wichtig zu beachten, dass die Studie von Lythe et al. 2015 bei Personen mit vollständiger Remission durchgeführt wurde. Dies deutet darauf hin, dass ihre Studie möglicherweise auf Patienten mit einer insgesamt guten Remissionsprognose ausgerichtet war, da sie auf die Behandlung zuvor angesprochen haben, und auf Patienten mit einem chronischen Verlauf von MDD. Obwohl also die BA25-ATL-Hyperkonnektivität mit einem Rezidivrisiko verbunden ist, könnte sie auch einen Marker für eine gute Prognose für eine Symptomremission darstellen.

Zusätzliche unveröffentlichte Daten, die von den Autoren von Lythe et al. 2015 gesammelt wurden, wurden verwendet, um Merkmale zwischen denen zu untersuchen, deren Remission auf serotonerge Medikamente zurückzuführen war (n = 36) und denen, die eine Remission auf andere Weise erreichten (n = 28, z. Psychotherapie oder Spontanremission), die vom PI auf der Grundlage ihrer aufgezeichneten Behandlungsgeschichte und verblindet für die Bildgebungsergebnisse bestimmt wurde. Interessanterweise zeigten Menschen, die in der Vergangenheit eine Remission mit Alternativen zu serotonergen Medikamenten erreicht hatten, im Vergleich zu den anderen eine stärkere Hyperkonnektivität des rechten ventralen Striatum – RSATL. Im Gegensatz dazu gab es keinen Unterschied zwischen den beiden Gruppen in Bezug auf die subgenuale Frontal-RSATL-Konnektivität für Selbst- und Fremdbeschuldigung. Bemerkenswerterweise stimmten die Gruppen in Bezug auf demografische und klinische Variablen gut überein, was darauf hindeutet, dass die untere ventrale Striatum-RSATL-Konnektivität nicht durch andere Confounder erklärt werden kann und möglicherweise ein echter Marker für serotonerge Responder ist.

Das strukturierte klinische Interview für DSM-5 ermöglicht die Subtypisierung von MDD-Patienten in Subtypen: mit ängstlicher Belastung, mit melancholischen Merkmalen (seine Operationalisierung wird modifiziert, indem ein Mangel an Stimmungsreaktivität als notwendiges Kriterium gefordert wird) und mit atypischen Merkmalen. Es ist plausibel, dass die Prognose für diese MDD-Subtypen variiert, basierend auf Unterschieden in Bezug darauf, welcher Teil des selbstbeschuldigenden, voreingenommenen neuronalen Netzwerks relevanter ist. Zum Beispiel wurde gezeigt, dass MDD-Patienten mit ängstlicher Belastung mehr Wut auf andere haben (im AMDP-Psychopathologie-Interview als mittelschwere und schwere Werte erfasst) und weniger von selbstvorwurfsbezogenem subgenualem (BA25) – ATL-Konnektivitäts-reduzierendem Neurofeedback profitieren . Daher wird vorhergesagt, dass Patienten mit ängstlicher MDD mit geringerer Wahrscheinlichkeit eine Selbstbeschuldigungs-selektive subgenuale (BA25) - ATL-Hyperkonnektivität aufweisen.

In ähnlicher Weise wird vorausgesagt, dass Menschen mit Aufmerksamkeitsdefizit-Hyperaktivitätsstörung (ADHS), deren Zustand emotionale Instabilität beinhaltet, die als „affektive Labilität“ (mäßige oder schwere Stufen) im AMDP-Psychopathologie-Interview erfasst wird, eine geringere Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens auf die Standardbehandlung zeigen in Grundversorgung mit serotonergen Antidepressiva. Es wird vorhergesagt, dass sie mit größerer Wahrscheinlichkeit Wut gegenüber anderen empfinden (erfasst als mittelschwere und schwere Werte auf der AMDP) und daher weniger wahrscheinlich eine selbstvorwurfsselektive subgenuale (BA25) - ATL-Hyperkonnektivität zeigen.

Daher wird folgende Hypothese aufgestellt:

1. a) Selbstvorwurfsselektives BA25 (unter Verwendung der Ergebnisse von Lythe et al. 2015 als clusterbasierter ROI) – ATL-Hyperkonnektivität (unter Verwendung des gleichen rechten überlegenen ATL-Seeds wie in Lythe et al. 2015) wird danach mit einer besseren Prognose in Verbindung gebracht eine viermonatige Grundversorgung erhalten.

   b) Darüber hinaus wird ein Mangel an selbstvorwurfsselektiver Hyperkonnektivität mit Patienten mit ängstlicher Belastung in Verbindung gebracht, die eine schlechtere Prognose haben und häufiger in behandlungsresistenten und chronischen MDD-Proben anzutreffen sind. Es wird erwartet, dass diese Art von Stichprobe für diese Studie rekrutiert wird, während sie mit geringerer Wahrscheinlichkeit in remittierten MDD-Studien wie der von Lythe et al. 2015 veröffentlichten rekrutiert werden.

2. Selbstbeschuldigungsselektives ventrales Striatum – ATL-Hyperkonnektivität wird mit einer schlechteren Prognose nach viermonatiger Grundversorgungsbehandlung in Verbindung gebracht. Dies basiert auf der Tatsache, dass sich die Primärversorgung hauptsächlich auf SSRIs und das SSRI-Ansprechen stützt, was retrospektiv mit einem Mangel an selbstvorwurfsselektiver ventraler Striatum-ATL-Hyperkonnektivität in Verbindung gebracht wurde.
3. Geringeres Selbstbeschuldigungs-selektives ventrales Striatum - ATL-Konnektivität wird mit einem besseren Ansprechen auf serotonerge Medikamente in Verbindung gebracht. Dies basiert auf dem Vergleich derjenigen, deren Remission auf serotonerge Medikamente zurückzuführen war, und derjenigen, die auf andere Weise eine Remission erreichten (unveröffentlichte Sekundärdatenanalyse der Daten von Lythe et al. 2015).

ii) Aufgabe zu impliziten Gesichtsemotionen:

A) In Anlehnung an Godlewska et al. 2018 wird das Studienteam die Reproduzierbarkeit ihrer Ergebnisse in Bezug auf die prägenale Aktivität des anterioren cingulären Cortex (pgACC) als Reaktion auf implizite Gesichtsemotionen als Prädiktor für das Ansprechen auf die Behandlung untersuchen (sechswöchige Behandlung mit Escitalopram). Die Autoren zeigten eine erhöhte Aktivität im pgACC gegenüber traurigen gegenüber fröhlichen Gesichtern bei Respondern im Vergleich zu Non-Respondern.

Daher lautet die Hypothese, dass eine verringerte Aktivität im pgACC-ROI (erhalten von den Autoren) gegenüber implizit traurigen gegenüber fröhlichen Gesichtern nach viermonatiger Behandlung prospektiv mit einer schlechten Prognose verbunden ist.

B) Darüber hinaus ermöglicht diese Aufgabe, die Amygdala-Aktivierung als potenziellen Prädiktor für das Ansprechen auf die Behandlung zu untersuchen. Williams et al. 2015 berichteten, dass Patienten auf Antidepressiva (Escitalopram (Mittelwert = 11,3 mg, SD = 6,7 mg), Sertralin (Mittelwert = 59,3 mg, SD = 27,0 mg) und Venlafaxin (Mittelwert = 92,3, SD = 32,2)) zeigten eine geringere Aktivierung der bilateralen Amygdala (Automated Anatomical Labeling (AAL) Atlas ROI) für glückliche und linke Amygdala für traurige Gesichter im Vergleich zu Non-Respondern zu Studienbeginn. Darüber hinaus war das Ansprechen auf SSRIs mit einer geringeren Aktivierung der Amygdala für traurige Gesichter verbunden, und Non-Responder auf Venlafaxin zeigten eine höhere Aktivierung für traurige Gesichter. Dieser Befund wird durch eine Metaanalyse funktioneller Prädiktoren für das Ansprechen auf die Behandlung bestätigt, die eine erhöhte Aktivierung in der rechten Amygdala mit einer erhöhten Wahrscheinlichkeit eines schlechten Ansprechens in Verbindung brachte.

Daher lautet die Hypothese, dass eine erhöhte Aktivierung der Amygdala für implizite traurige und fröhliche Gesichter prospektiv eine schlechte Prognose nach einer viermonatigen Behandlung vorhersagt, und das Studienteam sagt voraus, dass diese verstärkte Amygdala-Reaktion bei Patienten mit ängstlicher Belastung angesichts des Zusammenhangs zwischen ihnen ausgeprägter ist erhöhte Erregung und Angst sowie Signifikanz- und Erregungssignale, die mit der Amygdala-Aktivierung als Reaktion auf visuelle Reize verbunden sind.

iii) fMRT im Ruhezustand:

Nach Dunlop et al. 2017 wird das Studienteam die Reproduzierbarkeit ihrer Ergebnisse in Bezug auf die Konnektivität des subgenualen cingulären Kortex (SCC) als Prädiktor für das Ansprechen auf die Behandlung untersuchen. Die Autoren identifizierten die funktionelle Konnektivität im Ruhezustand zwischen dem SCC und drei Regionen als potenziellen Prädiktor: dem linken dorsalen Mittelhirn, dem ventrolateralen präfrontalen Kortex (VLPFC, Brodmann-Areal (BA) 47) und dem linken ventromedialen frontopolaren Kortex (VMPFC, BA10). Fehlende und/oder negative funktionelle Konnektivität mit dem SCC war mit einer Remission nach einer SSRI/SNRI-Behandlung verbunden, während eine positive funktionelle Konnektivität mit dem SCC mit einem Behandlungsversagen verbunden war.

Daher lautet die Hypothese, dass eine positive funktionelle Konnektivität zwischen dem von Dunlop verwendeten SCC-Seed und den drei von den Autoren zu erhaltenden ROIs: VLPFC, SCC – VMPFC und SCC – dorsales Mittelhirn prospektiv eine schlechte Prognose nach viermonatiger Behandlung vorhersagen.