Az antidepresszáns tanácsadó (3. vizsgálat): fMRI vizsgálat a depressziós betegek kezelési reakciójának előrejelzésére (ADeSS_S3)

Ez a prospektív megfigyeléses tanulmány azon idegi aláírások azonosítására összpontosít, amelyek prospektívan jósolják a rossz prognózist MDD-betegeknél, miután négy hónapig kezelték az Egyesült Királyság alapellátásában.

Várhatóan a betegek fele reagál az alapellátásra a vizsgálat 16 hete alatt. Ez lehetővé teszi a kezelésre reagálók és a nem reagálók kiindulási MRI-vizsgálatainak összehasonlítását. A cél az, hogy minden csoportba legalább n=12 főt toborozzanak teljes adatokkal (válaszadók vs. nem válaszolók), de ha a csoportok torzak, akkor inkább folyamatos mérést (azaz a végső és az alapszintű depressziós pontszámok közötti különbséget) alkalmazunk. válaszadókra és nem válaszolókra kategorizálni. Ez a mintanagyság elegendőnek tekinthető az fMRI-vizsgálatok véletlenszerű hatású modellek futtatásához. Mivel nincs olyan korábbi tanulmány, amelyből a hatás méretét le lehetne vonni, a tanulmány továbbra is feltáró jellegű.

Mivel ennek a tanulmánynak az a célja, hogy megtalálja a jelölt biomarkereket, amelyek előrejelzik az antidepresszáns kezelésre adott választ, fontos a „válasz” és az „antidepresszáns kezelés” meghatározása. A kezelésre adott válasz a depressziós tünetek szintjének legalább 50%-os csökkenése, amint azt a saját besorolású Quick Inventory of Depressive Symptomatology (önjelentés; 16 tétel) értékeli a kiindulási állapottól a nyomon követésig.

A fő vizsgálatban (1. vizsgálat) alkalmazott különböző antidepresszánsok skálája miatt az elsődleges elemzés a reagálók és a nem reagálók összehasonlítása a kapott kezeléstől függetlenül, ami biztosítja, hogy az eredmények pragmatikus jelentőséggel bírjanak az alapellátási kezelés szempontjából (ezt összetett, sokoldalú kezelésnek tekintik). beavatkozás ehhez a tanulmányhoz). Valószínűleg a következő antidepresszánsokat írják fel a vizsgálatban, akár az algoritmus szerint, akár háziorvosok (háziorvosok) által kezdeményezett, számítógépes döntéstámogató eszköz tanácsa nélkül: sertralin (≥50mg; SSRI), escitalopram (≥10mg; SSRI), mirtazapin (≥30mg; alfa 2 antagonista; NaSSA; kettős szerotonin és noradrenalin), vortioxetin (≥10mg; multimodális), citalopram (≥20mg; SSRI), fluoxetin (≥20mg; SSRI), paroxetin (≥SSRI), venfa; (≥ 75 mg; SSRI legfeljebb 150 mg és SNRI > 150 mg), duloxetin (60 mg; SNRI), triciklusok terápiás dózisai és monoamin-oxidáz inhibitorok terápiás dózisai.

A további elemzés célja egy másik SSRI-re adott válasz összehasonlítása a másik SSRI-re adott válasz hiányával. Itt az SSRI-kezelést a korábban felsorolt ​​SSRI-k bármelyikével, valamint alacsony dózisú venlafaxinnal (150 mg-ig) történő kezelésként határozzuk meg. Ez magában foglalja azokat a személyeket, akik elkezdték, majd abbahagyták az SSRI-t, vagy feltételezhető mellékhatások miatt nem érték el a hatékony dózist (kezelési szándék elemzése). Kizárja azonban azokat a személyeket, akiknek az SSRI-ját nem változtatták meg, vagy akiknek az SSRI-dózisát nem növelték a vizsgálati időszak alatt; Azok a személyek, akiknél az SSRI változatlan maradt, de a dózist megemelték. Azok a személyek, akik nem alkalmazták a felírt SSRI-gyógyszert, beletartoznak, mivel nem megfelelőségük a haszon/mellékhatás rossz arányának tudható be (szándék-kezelés elemzés). Azok az egyének, akik további, nem SSRI tulajdonságokkal rendelkező gyógyszerekkel rendelkeztek, kizárásra kerültek ebből az elemzésből (venlafaxin > 150 mg, mirtazapin > 15 mg, antipszichotikumok, lítium, triciklikusok terápiás dózisban, monoamin-oxidáz inhibitorok terápiás dózisban vagy vortioxetin).

Az általános kutatási cél, azaz a rossz prognózist előrejelző idegi szignatúrák azonosítása érdekében az Egyesült Királyság alapellátásában négy hónapig tartó kezelés után MDD-betegeknél a következő specifikus neuroanatómiai hipotéziseket teszteljük:

i) Erkölcsi érzelemfeladat:

Lythe és mtsai 2015 nyomán ennek a feladatnak egy hosszabb változata megjósolta a későbbi kiújulás kockázatát a remitív MDD-s betegeknél. A szerzők azt találták, hogy a visszatérő MDD-ben szenvedő betegek fokozott jobb felső elülső temporális kéreg (RSATL) kapcsolatot mutattak a szubgenuális kéreggel (BA25), összehasonlítva a stabil remisszióban maradt MDD-betegekkel és a kontrollcsoporttal. Ezen túlmenően a szerzők megjegyezték, hogy az RSATL hiperkonnektivitása a ventralis putamen/claustrum és a temporoparietalis junction jellegzetessége volt a visszatérő MDD-nek a stabil MDD-vel összehasonlítva. Az RSATL - temporoparietalis junction hiperkonnektivitása nem élte túl a szigorúbb, nem publikált elemzést, amely p=0,001-es klaszterképző küszöbértéket alkalmazva korrigálás nélkül, amint azt most javasoljuk.

A felvételi kritériumok alapján várható, hogy a jelenlegi vizsgálatban részt vevő legtöbb betegnél visszatérő MDD lesz. Fontos megjegyezni, hogy Lythe és munkatársai 2015-ös vizsgálatát teljes remisszióban szenvedő embereken végezték. Ez azt sugallja, hogy vizsgálatuk elfogult volt az általánosan jó remissziós prognózisú betegekkel szemben, mivel korábban reagáltak a kezelésre, valamint a krónikus MDD-ben szenvedő betegekkel szemben. Tehát annak ellenére, hogy a BA25 - ATL hiperkonnektivitása a kiújulás kockázatával jár, a tünetek remissziójának jó prognózisát is jelezheti.

A Lythe és mtsai 2015 szerzői által összegyűjtött további, nem publikált adatokat használtak fel a szerotonerg gyógyszereknek tulajdonítható remissziós (n=36) és az egyéb úton elért remissziós betegek (n=28, pl. pszichoterápia vagy spontán remisszió), amelyet a PI a rögzített kezelési előzményeik alapján állapított meg, és nem vette figyelembe a képalkotó eredményeket. Érdekes módon azoknál az embereknél, akiknek a kórtörténetében remissziót értek el a szerotonerg gyógyszerek alternatíváit használva, a jobb ventrális striatum - RSATL - erősebb hiper-összekötődését mutatták a többiekhez képest. Ezzel szemben nem volt különbség a két csoport között a szubgenuális frontális - RSATL kapcsolat tekintetében az ön- és a másik hibáztatásra. Nevezetesen, a csoportok jól illeszkedtek a demográfiai és klinikai változókhoz, ami arra utal, hogy az alsó ventrális striatum – RSATL kapcsolat nem magyarázható más zavaró tényezőkkel, és potenciálisan a szerotonerg válaszadók valódi markere.

A Strukturált Klinikai Interjú a DSM-5-höz lehetővé teszi az MDD-s betegek altípusokba sorolását: szorongásos szorongásos, melankolikus jellemzőkkel (operacionalizálása módosul a hangulati reaktivitás hiányának szükséges kritériumával), valamint atipikus jellemzőkkel. Valószínű, hogy a prognózis ezeknél az MDD-altípusoknál eltérő, attól függően, hogy az önhibáztató torzítással kapcsolatos neurális hálózat melyik része relevánsabb. Például kimutatták, hogy a szorongó distresszben szenvedő MDD-betegek több haragot mutatnak mások iránt (az AMDP pszichopatológiai interjún közepes és súlyos szintként ragadták meg), és kevésbé részesülnek az önhibáztatással kapcsolatos algenuális (BA25) – ATL-kapcsolatot csökkentő neurofeedback-ből. . Ezért az előrejelzések szerint a szorongó MDD-ben szenvedő betegek kisebb valószínűséggel mutatnak önhibáztató-szelektív szubgenuális (BA25) - ATL hiperkapcsolati képességet.

Hasonlóképpen, a figyelemhiányos hiperaktivitási zavarban (ADHD) szenvedő embereknél, akiknek állapota érzelmi instabilitást jelent, amely az AMDP pszichopatológiai interjún „affektív labilitásként” (közepes vagy súlyos szinten) szerepel, az előrejelzések szerint alacsonyabb valószínűséggel reagálnak a szokásos kezelésre. alapellátás szerotonerg antidepresszánsokkal. Az előrejelzések szerint nagyobb valószínűséggel tapasztalnak haragot mások iránt (az AMDP mérsékelt és súlyos szintjeként rögzítve), és ezért kisebb valószínűséggel mutatnak önvád-szelektív szubgenuális (BA25) - ATL hiperkapcsolati képességet.

Ezért a következő hipotézisek merülnek fel:

1. a) Önhibáztató-szelektív BA25 (a Lythe és mtsai 2015-ös eredményeit klaszter-alapú ROI-ként használva) - Az ATL-hiperkapcsolat (ugyanazt a jobb ATL-magot használva, mint Lythe és munkatársai 2015-ben) jobb prognózissal jár majd négy hónapos alapellátásban részesült.

   b) Ezen túlmenően, az önhibáztatás-szelektív hiperkonnektivitás hiánya a szorongó distresszben szenvedő betegekkel jár, akiknek rosszabb a prognózisa, és gyakrabban fordulnak elő kezelésre rezisztens és krónikus MDD mintákban. Várhatóan ilyen típusú mintát vesznek fel ebbe a tanulmányba, míg az olyan átadott MDD-vizsgálatokban, mint például a Lythe és munkatársai 2015-ben, kevésbé valószínű.

2. Önhibáztató-szelektív ventrális striatum – Az ATL hiperkonnektivitása rosszabb prognózissal jár négy hónapos alapellátásban. Ez azon a tényen alapul, hogy az alapellátás többnyire az SSRI-kra és az SSRI-reakciókra támaszkodik, ami retrospektív módon az önhibáztató-szelektív ventrális striatum-ATL hiperkonnektivitás hiányával függött össze.
3. Alacsonyabb önhibáztatás-szelektív ventrális striatum – Az ATL-kapcsolat a szerotonerg gyógyszerekre adott jobb reakcióval társul. Ez azon betegek összehasonlításán alapul, akiknél a remisszió a szerotonerg gyógyszereknek tulajdonítható, és azok, akik más úton értek el remissziót (Lythe és munkatársai 2015-ös adatainak publikálatlan másodlagos adatelemzése).

ii) Implicit arcérzelmek feladat:

A) Godlewska és munkatársai 2018 nyomán a kutatócsoport megvizsgálja a pregenuális elülső cinguláris kéreg (pgACC) aktivitásával kapcsolatos eredményeik reprodukálhatóságát az implicit arcérzelmekre adott válaszként, mint a kezelésre adott válasz előrejelzőjeként (hat hetes eszcitaloprammal végzett kezelés). A szerzők nagyobb aktivitást mutattak a pgACC-ban a szomorú vagy boldog arcok felé a válaszolóknál, mint a nem válaszolóknál.

Ezért a hipotézis az, hogy a pgACC ROI (a szerzőktől kapott) csökkent aktivitása az implicit szomorú vagy boldog arcok felé prospektívan rossz prognózishoz kapcsolódik négy hónapos kezelés után.

B) Ezenkívül ez a feladat lehetővé teszi az amygdala aktiváció vizsgálatát, mint a kezelésre adott válasz potenciális előrejelzőjét. Williams és munkatársai 2015-ben arról számoltak be, hogy az antidepresszánsokra (escitalopram (átlag = 11,3 mg, sd = 6,7 mg), sertralinra (átlag = 59,3 mg, sd = 27,0 mg) és venlafaxinra (átlag = 92,3, sd = 32,2)) a kétoldali amygdala (Automated Anatomical Labeling (AAL) atlasz ROI) alacsonyabb aktivációt mutatott a boldog és a bal amygdala szomorú arcok esetén, összehasonlítva a kiinduláskor nem reagálókkal. Ezenkívül az SSRI-kre adott válasz az amygdala gyengébb aktiválódásával járt szomorú arcok esetében, a venlafaxinra nem reagálók pedig nagyobb aktivációt mutattak szomorú arcok esetében. Ezt a megállapítást megerősíti a kezelési válasz funkcionális előrejelzőinek metaanalízise, ​​amely összefüggésbe hozta a jobb amygdala fokozott aktivációját a rossz válasz fokozott valószínűségével.

Ezért a hipotézis az, hogy az implicit szomorú és boldog arcok esetében az amygdala fokozott aktiválódása négy hónapos kezelés után rossz prognózist jósol, és a kutatócsoport azt jósolja, hogy ez a megnövekedett amygdala válasz kifejezettebb a szorongásos szorongásban szenvedő betegeknél, mivel a kapcsolat megnövekedett izgalom és szorongás, valamint a jelentősége és az arousal jelek, amelyek a vizuális ingerekre adott válaszként az amygdala aktivációhoz kapcsolódnak.

iii) Nyugalmi állapotú fMRI:

Dunlop és munkatársai 2017 nyomán a kutatócsoport megvizsgálja a szubgenuális cingulate cortex (SCC) kapcsolattal kapcsolatos eredményeik reprodukálhatóságát, mint a kezelésre adott válasz előrejelzőjét. A szerzők az SCC és három régió közötti nyugalmi állapot funkcionális összeköttetését azonosították potenciális prediktorként: a bal dorsalis középagy, a ventrolateralis prefrontális kéreg (VLPFC, Brodmann Area (BA) 47) és a bal ventromediális frontopoláris kéreg (VMPFC, BA10). Az SCC-vel való hiányzó és/vagy negatív funkcionális kapcsolat az SSRI/SNRI-kezelést követő remisszióval volt összefüggésben, míg az SCC-vel való pozitív funkcionális kapcsolat a kezelés sikertelenségével volt összefüggésben.

Ezért a hipotézis az, hogy a Dunlop által használt SCC mag - és a szerzőktől nyert három ROI: VLPFC, SCC - VMPFC és SCC - dorsalis középagy pozitív funkcionális kapcsolata négy hónapos kezelés után rossz prognózist jelez előre.