Den antidepressive rådgiver (undersøgelse 3): fMRI-undersøgelse til at forudsige behandlingsrespons hos patienter med depression (ADeSS_S3)

Dette prospektive observationsstudie fokuserer på at identificere de neurale signaturer, der prospektivt forudsiger dårlig prognose hos MDD-patienter efter at have modtaget fire måneders behandling i den britiske primærpleje.

Det forventes, at halvdelen af ​​patienterne vil udvise respons på primærbehandling i løbet af forsøgets 16 uger. Dette giver mulighed for sammenligning af baseline MR-scanninger af behandlingsrespondere med ikke-respondere. Målet er at rekruttere mindst n=12 i hver gruppe med fuldstændige data (responders vs non-responders), men hvis grupperne er skæve, vil et kontinuerligt mål (dvs. forskellen mellem endelige og baseline depressionsscore) blive brugt i stedet for at kategorisere i respondere og ikke-respondere. Denne stikprøvestørrelse anses for tilstrækkelig til, at fMRI-undersøgelser kan køre modeller med tilfældig effekt. Da der ikke er nogen tidligere undersøgelse, hvorfra effektstørrelser kan udledes, forbliver undersøgelsen undersøgende.

Da denne undersøgelse sigter mod at finde kandidatbiomarkører, der forudsiger respons på antidepressiv behandling, er det vigtigt at definere "respons" og "antidepressiv behandling". Respons på behandling vil blive defineret som en reduktion af depressive symptomniveauer på mindst 50 %, som vurderet af den selvvurderede Quick Inventory of Depressive Symptomatology (Selvrapport; 16-item) fra baseline til opfølgning.

På grund af rækken af ​​forskellige antidepressiva anvendt i hovedforsøget (studie 1), er den primære analyse at sammenligne respondere versus non-responders uanset behandling modtaget, hvilket sikrer, at resultaterne er af pragmatisk relevans for primær behandling (betragtes som en kompleks mangefacetteret intervention til denne undersøgelse). Følgende antidepressiva vil sandsynligvis blive ordineret i undersøgelsen, enten anbefalet af algoritmen eller som initieret af praktiserende læger (praktiserende læger) uden rådgivning om computerstyret beslutningsstøtteværktøj: sertralin (≥50mg; SSRI), escitalopram (≥10mg; SSRI), mirtazapin (≥30mg; alfa 2-antagonist; NaSSA; dobbelt serotonin- og noradrenalin-middel), vortioxetin (≥10mg; multimodal), citalopram (≥20mg; SSRI), fluoxetin (≥20mg; SSRI), paroxetin (≥20m), paroxetin (≥20m) (≥75mg; SSRI op til 150 mg og SNRI>150 mg), duloxetin (60mg; SNRI), terapeutiske doser af tricykliske stoffer og terapeutiske doser af monoaminoxidasehæmmere.

Yderligere analyse vil være rettet mod at sammenligne respons på en anden SSRI versus ingen respons på en anden SSRI. Her vil behandling med et SSRI blive defineret som behandling med en hvilken som helst af de tidligere anførte SSRI'er, samt lavdosis venlafaxin (op til 150mg). Dette inkluderer personer, der startede og efterfølgende stoppede deres SSRI eller ikke gik op til en effektiv dosis på grund af formodede bivirkninger (intention-to-treat-analyse). Det udelukker dog personer, hvis SSRI ikke er blevet ændret, eller hvis SSRI-dosis ikke er blevet øget i undersøgelsesperioden; personer, hvis SSRI forblev den samme, men den øgede dosis er inkluderet. Personer, der ikke var i overensstemmelse med deres ordinerede SSRI-medicin, er inkluderet, da deres manglende overholdelse kan være relateret til at opleve et dårligt forhold mellem fordele og bivirkninger (intention-to-treat-analyse). Personer, som havde medicin med yderligere ikke-SSRI-egenskaber, er udelukket fra denne analyse (venlafaxin > 150 mg, mirtazapin > 15 mg, antipsykotika, lithium, tricykliske midler i terapeutisk dosis, monoaminoxidasehæmmere i terapeutisk dosis eller vortioxetin).

For at undersøge det generelle forskningsmål, dvs. at identificere de neurale signaturer, der prospektivt forudsiger dårlig prognose hos MDD-patienter efter at have modtaget fire måneders behandling i den britiske primærpleje, testes følgende specifikke neuroanatomiske hypoteser:

i) Opgave med moralsk følelse:

Efter Lythe et al 2015 forudsagde en længere version af denne opgave efterfølgende risiko for tilbagefald hos remitterede MDD-patienter. Forfatterne fandt, at patienter med tilbagevendende MDD udviste øget højre superior anterior temporal cortex (RSATL) forbindelse med den subgenual cortex (BA25), sammenlignet med MDD patienter, der forblev i stabil remission og en kontrolgruppe. Derudover bemærkede forfatterne, at RSATL-hyper-forbindelse med ventral putamen/claustrum og den temporoparietale junction var karakteristisk for tilbagevendende MDD sammenlignet med stabil MDD. RSATL - temporoparietal junction hyper-connectivity overlevede ikke en mere stringent upubliceret analyse med anvendelse af en klyngedannende tærskel på p=0,001 ukorrigeret, som det nu anbefales.

Baseret på inklusionskriterierne forventes det, at de fleste patienter i det aktuelle studie vil have tilbagevendende MDD. Det er vigtigt at bemærke, at undersøgelsen af ​​Lythe et al 2015 blev udført i mennesker med fuld remission. Dette tyder på, at deres undersøgelse kan have været forudindtaget over for patienter med en overordnet god prognose for remission, da de vil have reageret på behandlingen før, og mod patienter med et kronisk forløb med MDD. Så selvom BA25 - ATL hyper-forbindelse er forbundet med risiko for tilbagefald, kan det også repræsentere en markør for god prognose for symptomremission.

Yderligere upublicerede data indsamlet af Lythe et al 2015-forfatterne blev brugt til at udforske karakteristika mellem dem, hvis remission kunne tilskrives serotonerge medicin (n=36) og dem, der opnåede remission på andre måder (n=28, f.eks. psykoterapi eller spontan remission), som blev bestemt af PI baseret på deres registrerede behandlingshistorie og blindet for billeddannelsesresultaterne. Interessant nok viste personer med en historie med at opnå remission ved hjælp af alternativer til serotonerge medicin stærkere hyper-forbindelse af højre ventral striatum - RSATL sammenlignet med de andre. I modsætning hertil var der ingen forskel mellem de to grupper med hensyn til subgenual frontal - RSATL-forbindelse for selv- versus anden-bebrejdelse. Navnlig var grupperne godt matchede på demografiske og kliniske variabler, hvilket tyder på, at den nedre ventrale striatum - RSATL-forbindelse ikke kan forklares af andre konfoundere og potentielt er en ægte markør for serotonerge respondere.

Det strukturerede kliniske interview for DSM-5 giver mulighed for at undertypere MDD-patienter i undertyper: med ængstelig nød, med melankolske træk (dets operationalisering vil blive modificeret ved at kræve manglende humørreaktivitet som et nødvendigt kriterium) og med atypiske træk. Det er sandsynligt, at prognosen varierer for disse MDD-subtyper baseret på forskelle med hensyn til, hvilken del af det selvbebrejdende bias-relaterede neurale netværk, der er mere relevant. For eksempel har MDD-patienter med ængstelig lidelse vist sig at have mere vrede over for andre (fanget som moderate og svære niveauer på AMDP psykopatologiske interview) og drage mindre fordel af selvbebrejdelsesrelateret subgenual (BA25) - ATL-forbindelsesreducerende neurofeedback . Derfor forudsiges det, at patienter med angst MDD er mindre tilbøjelige til at vise selvbebrejdelse-selektiv subgenual (BA25) - ATL hyper-forbindelse.

Tilsvarende forudsiges personer med ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), hvis tilstand involverer følelsesmæssig ustabilitet, som er opfattet som "affektiv labilitet" (moderat eller alvorligt niveau) i AMDP psykopatologiske interview, at vise en lavere sandsynlighed for respons på standardbehandling i primær pleje med serotonerge antidepressiva. Det forudsiges, at de er mere tilbøjelige til at opleve vrede mod andre (fanget som moderate og svære niveauer på AMDP) og er derfor mindre tilbøjelige til at vise selvbebrejdelse-selektiv subgenual (BA25) - ATL hyper-forbindelse.

Derfor er følgende hypotese:

1. a) Selvbebrejdelse-selektiv BA25 (ved at bruge Lythe et al 2015 resultaterne som en klyngebaseret ROI) - ATL hyper-forbindelse (ved at bruge samme højre overlegne ATL seed som i Lythe et al 2015) vil være forbundet med bedre prognose efter modtager fire måneders primær behandling.

   b) Desuden vil en mangel på selvbebrejdelse-selektiv hyper-forbindelse være forbundet med patienter med angstlidelser, som har en dårligere prognose og hyppigere støder på i behandlingsresistente og kroniske MDD-prøver. Denne type prøve forventes at blive rekrutteret til denne undersøgelse, hvorimod de er mindre tilbøjelige til at blive rekrutteret i remitterede MDD-studier som den, der blev offentliggjort af Lythe et al 2015.

2. Selvbebrejdende selektiv ventral striatum - ATL hyper-forbindelse vil være forbundet med dårligere prognose efter at have modtaget fire måneders primær behandling. Dette er baseret på det faktum, at den primære pleje for det meste er afhængig af SSRI'er og SSRI-respons, som retrospektivt var forbundet med en mangel på selvbebrejdelseselektiv ventral striatum-ATL hyperforbindelse.
3. Lavere selvbebrejdelseselektiv ventrale striatum - ATL-forbindelse vil være forbundet med bedre respons på serotonerg medicin. Dette er baseret på sammenligningen af ​​dem, hvis remission kunne tilskrives serotonerge medicin, og dem, der opnåede remission på andre måder (upubliceret sekundær dataanalyse af Lythe et al 2015-data).

ii) Implicitte ansigtsfølelser opgave:

A) Efter Godlewska et al 2018 vil undersøgelsesholdet undersøge reproducerbarheden af ​​deres resultater vedrørende prægenual anterior cingulate cortex (pgACC) aktivitet som svar på implicitte ansigtsfølelser som en forudsigelse for respons på behandling (seks ugers behandling med escitalopram). Forfatterne viste øget aktivitet i pgACC til triste versus glade ansigter hos respondenter sammenlignet med ikke-responderende.

Derfor er hypotesen, at nedsat aktivitet i pgACC ROI (opnået fra forfatterne) til implicitte triste versus glade ansigter er prospektivt forbundet med dårlig prognose efter at have modtaget fire måneders behandling.

B) Derudover giver denne opgave mulighed for at undersøge amygdala-aktivering som en potentiel prædiktor for respons på behandling. Williams et al 2015 rapporterede, at personer, der reagerede på antidepressiva (escitalopram (gennemsnit = 11,3 mg, sd = 6,7 mg), sertralin (gennemsnit = 59,3 mg, sd = 27,0 mg) og venlafaxin (gennemsnit = 92,3, sd = 32,2)) viste lavere aktivering af den bilaterale amygdala (Automated Anatomical Labeling (AAL) atlas ROI) for glade og venstre amygdala for triste ansigter sammenlignet med ikke-responderende ved baseline. Desuden var respons på SSRI'er forbundet med lavere aktivering af amygdala for triste ansigter, og ikke-responderere på venlafaxin viste højere aktivering for triste ansigter. Dette fund bekræftes af en meta-analyse af funktionelle prædiktorer for behandlingsrespons, som koblede øget aktivering i højre amygdala til en øget sandsynlighed for dårlig respons.

Derfor er hypotesen, at øget aktivering af amygdala for implicitte triste og glade ansigter prospektivt forudsiger dårlig prognose efter at have modtaget fire måneders behandling, og undersøgelsesholdet forudsiger, at dette øgede amygdala-respons er mere udtalt hos patienter med angstlidende lidelser givet sammenhængen mellem øget arousal og angst, ligesom signifikans og arousal-signaler er forbundet med amygdala-aktivering som reaktion på visuelle stimuli.

iii) Hviletilstand fMRI:

Efter Dunlop et al 2017, vil undersøgelsesholdet undersøge reproducerbarheden af ​​deres resultater vedrørende subgenual cingulate cortex (SCC)-forbindelse som en forudsigelse for respons på behandling. Forfatterne identificerede hviletilstands funktionel forbindelse mellem SCC og tre regioner som en potentiel prædiktor: den venstre dorsale mellemhjerne, den ventrolaterale præfrontale cortex (VLPFC, Brodmann Area (BA) 47) og den venstre ventromediale frontopolære cortex (VMPFC, BA10). Fraværende og/eller negativ funktionel forbindelse med SCC var forbundet med remission efter SSRI/SNRI-behandling, hvorimod positiv funktionel forbindelse med SCC var forbundet med behandlingssvigt.

Derfor er hypotesen, at positiv funktionel forbindelse mellem SCC-frøet brugt af Dunlop - og de tre ROI'er, der skal opnås fra forfatterne: VLPFC, SCC - VMPFC og SCC - dorsal mellemhjerne prospektivt forudsiger dårlig prognose efter at have modtaget fire måneders behandling.