抗抑郁顾问（研究 3）：预测抑郁症患者治疗反应的 fMRI 研究 (ADeSS_S3)

这项前瞻性观察研究的重点是识别神经特征，前瞻性地预测 MDD 患者在英国初级保健机构接受四个月的治疗后预后不良。

预计在 16 周的试验中，一半的患者将对初级保健治疗产生反应。 这允许比较治疗反应者和非反应者的基线 MRI 扫描。 目的是在每个组中招募至少 n=12 名的完整数据（反应者与非反应者），但如果组有偏差，将使用连续测量（即最终和基线抑郁评分之间的差异）而不是分为反应者和非反应者。 该样本量被认为足以让 fMRI 研究运行随机效应模型。 由于没有可以从中得出效果大小的先前研究，因此该研究仍然是探索性的。

由于本研究旨在寻找预测抗抑郁治疗反应的候选生物标志物，因此定义“反应”和“抗抑郁治疗”非常重要。 对治疗的反应将被定义为抑郁症状水平至少降低 50%，这是通过自我评价的抑郁症状快速清单（自我报告；16 项）从基线到随访进行评估的。

由于主要试验（研究 1）中使用的不同抗抑郁药的范围，主要分析是比较有反应者和无反应者，无论接受何种治疗，以确保结果与初级保健治疗（被视为复杂的多方面）具有实用相关性本研究的干预）。 以下抗抑郁药可能会在研究中开出处方，要么由算法推荐，要么由全科医生 (GP) 在没有计算机化决策支持工具建议的情况下启动：舍曲林（≥50mg；SSRI）、艾司西酞普兰（≥10mg；SSRI）、米氮平（≥30mg；α2 拮抗剂；NaSSA；双重血清素和去甲肾上腺素药物）、沃替西汀（≥10mg；多模式）、西酞普兰（≥20mg；SSRI）、氟西汀（≥20mg；SSRI）、帕罗西汀（≥20mg；SSRI）、文拉法辛（≥75mg；SSRI 高达 150 mg 和 SNRI>150 mg）、度洛西汀（60mg；SNRI）、治疗剂量的三环类药物和治疗剂量的单胺氧化酶抑制剂。

进一步的分析将旨在比较对另一种 SSRI 的反应与对另一种 SSRI 的无反应。 在这里，用 SSRI 治疗将被定义为用前面列出的任何 SSRI 以及低剂量文拉法辛（最高 150 毫克）进行治疗。 这包括开始并随后停止使用 SSRI 或由于可能的副作用（意向治疗分析）而未达到有效剂量的个体。 但是，它排除了在研究期间 SSRI 未改变或 SSRI 剂量未增加的个体；包括 SSRI 保持不变但剂量增加的个体。 不依从其规定的 SSRI 药物治疗的个体被包括在内，因为他们的不依从性可能与经历较差的效益/副作用比（意向治疗分析）有关。 使用具有额外非 SSRI 特性的药物的个体被排除在该分析之外（文拉法辛 > 150 毫克，米氮平 > 15 毫克，抗精神病药，锂，治疗剂量的三环类药物，治疗剂量的单胺氧化酶抑制剂，或沃替西汀）。

为了调查一般研究目标，即确定在英国初级保健中接受四个月治疗后 MDD 患者前瞻性预测不良预后的神经特征，测试了以下特定的神经解剖学假设：

i) 道德情感任务：

在 Lythe 等人 2015 年之后，该任务的更长版本预测了缓解的 MDD 患者随后的复发风险。 作者发现，与保持稳定缓解的 MDD 患者和对照组相比，复发性 MDD 患者表现出右上颞叶皮层 (RSATL) 与膝下皮层 (BA25) 的连接增加。 此外，作者指出，与稳定的 MDD 相比，RSATL 与腹侧壳核/屏状核和颞顶交界处的超连通性是复发性 MDD 的独特之处。 RSATL - 颞顶交界处的超连通性在更严格的未发表的分析中无法幸存，该分析应用了 p=0.001 未校正的聚类形成阈值，如现在所推荐的那样。

根据纳入标准，预计当前研究中的大多数患者将患有复发性 MDD。 值得注意的是，Lythe 等人 2015 年的研究是在完全缓解的人群中进行的。 这表明他们的研究可能偏向于总体缓解预后良好的患者，因为他们之前对治疗有反应，而不是患有慢性 MDD 病程的患者。 因此，即使 BA25 - ATL 超连接与复发风险相关，它也可能代表症状缓解预后良好的标志。

Lythe 等人 2015 年的作者收集的其他未发表数据用于探索缓解归因于血清素药物 (n=36) 和通过其他方式实现缓解的患者 (n=28，例如 心理治疗或自发缓解），由 PI 根据他们记录的治疗史确定，并且对影像学结果不知情。 有趣的是，与其他人相比，有使用血清素能药物替代品实现缓解历史的人显示右腹侧纹状体 - RSATL 的超连接性更强。 相比之下，两组之间在亚属额叶-自责与他人责备的 RSATL 连通性方面没有差异。 值得注意的是，这些组在人口统计学和临床​​变量方面非常匹配，这表明下腹侧纹状体 - RSATL 连通性不能用其他混杂因素解释，并且可能是血清素能反应者的真正标志。

DSM-5 的结构化临床访谈允许将 MDD 患者分为亚型：具有焦虑困扰、具有忧郁特征（其操作化将通过要求缺乏情绪反应作为必要标准来修改）和具有非典型特征。 这些 MDD 亚型的预后因自责偏见相关神经网络的哪一部分更相关的差异而异，这似乎是合理的。 例如，患有焦虑症的 MDD 患者已被证明对他人有更多的愤怒（在 AMDP 精神病理学访谈中被捕获为中度和重度水平）并且从自责相关亚属（BA25）-ATL 连接减少神经反馈中获益较少. 因此，预计患有焦虑型 MDD 的患者不太可能表现出自责选择性亚膝下 (BA25) - ATL 超连接。

同样，患有注意力缺陷多动障碍 (ADHD) 的人，其病情涉及情绪不稳定，在 AMDP 精神病理学访谈中被称为“情感不稳定”（中度或重度水平），预计对标准治疗的反应可能性较低血清素能抗抑郁药的初级保健。 据预测，他们更有可能对他人感到愤怒（在 AMDP 中被捕获为中度和严重水平），因此不太可能表现出自责选择性亚属 (BA25) - ATL 超连接。

因此，假设如下：

1. a) 自责选择性 BA25（使用 Lythe 等人 2015 年的结果作为基于集群的 ROI）-ATL 超连接（使用与 Lythe 等人 2015 年相同的右上级 ATL 种子）将与更好的预后相关接受四个月的初级保健治疗。

   b) 此外，缺乏自责选择性超连接将与焦虑困扰的患者相关，这些患者预后较差，并且在治疗抵抗和慢性 MDD 样本中更常见。 此类样本预计将被招募用于这项研究，而他们不太可能被招募到缓解型 MDD 研究中，例如 Lythe 等人 2015 年发表的研究。

2. 自责选择性腹侧纹状体 - 在接受四个月的初级保健治疗后，ATL 过度连接将与较差的预后相关。 这是基于这样一个事实，即初级保健主要依赖 SSRI 和 SSRI 反应，这与缺乏自责选择性腹侧纹状体-ATL 超连接有关。
3. 较低的自责选择性腹侧纹状体 - ATL 连通性将与对 5-羟色胺能药物的更好反应相关。 这是基于对因 5-羟色胺能药物而缓解的患者与通过其他方式实现缓解的患者的比较（Lythe 等人 2015 年数据的未发表的二次数据分析）。

ii) 内隐面部情绪任务：

A) 继 Godlewska 等人 2018 年之后，研究小组将探讨他们关于前扣带皮层 (pgACC) 活动的研究结果的可重复性，以响应隐性面部情绪作为治疗反应的预测指标（依他普仑治疗 6 周）。 作者表明，与无反应者相比，反应者的 pgACC 活动增加了悲伤与快乐的面孔。

因此，假设是 pgACC ROI（从作者处获得）到隐含悲伤与快乐面孔的活动减少与接受四个月治疗后的不良预后前瞻性相关。

B) 此外，此任务允许调查杏仁核激活作为治疗反应的潜在预测因子。 Williams 等人 2015 年报告抗抑郁药（依他普仑（平均值 = 11.3 毫克，标准差 = 6.7 毫克）、舍曲林（平均值 = 59.3 毫克，标准差 = 27.0 毫克）和文拉法辛（平均值 = 92.3，标准差 = 27.0 毫克）有反应 标准偏差 = 32.2)) 与基线无反应者相比，快乐和左侧杏仁核的双侧杏仁核（自动解剖标记 (AAL) atlas ROI）激活较低。 此外，对 SSRIs 的反应与杏仁核对悲伤表情的较低激活有关，而对文拉法辛无反应的人对悲伤表情表现出较高的激活。 这一发现得到了治疗反应功能预测因子荟萃分析的证实，该分析将右侧杏仁核的激活增加与反应不良的可能性增加联系起来。

因此，假设是杏仁核对隐性悲伤和快乐面孔的激活增加预示着接受四个月治疗后的不良预后，研究小组预测这种增加的杏仁核反应在焦虑症患者中更为明显，因为两者之间存在联系增加的觉醒和焦虑，以及与响应视觉刺激的杏仁核激活相关的重要性和觉醒信号。

iii) 静息态 fMRI：

继 Dunlop 等人 2017 年之后，研究团队将探讨他们关于膝下扣带皮层 (SCC) 连通性作为治疗反应预测因子的发现的可重复性。 作者将 SCC 和三个区域之间的静息状态功能连接确定为潜在的预测因子：左背侧中脑、腹外侧前额叶皮层（VLPFC，布罗德曼区 (BA) 47）和左腹内侧额极皮层（VMPFC，BA10）。 与 SCC 的缺失和/或负功能连接与 SSRI/SNRI 治疗后的缓解相关，而与 SCC 的正功能连接与治疗失败相关。

因此，假设是 Dunlop 使用的 SCC 种子与从作者那里获得的三个 ROI 之间的正功能连接：VLPFC、SCC - VMPFC 和 SCC - 背侧中脑在接受四个月的治疗后前瞻性地预测不良预后。