De antidepressiva-adviseur (onderzoek 3): fMRI-onderzoek om behandelingsrespons bij patiënten met depressie te voorspellen (ADeSS_S3)

Deze prospectieve observationele studie richt zich op het identificeren van de neurale handtekeningen die prospectief een slechte prognose voorspellen bij MDD-patiënten na vier maanden behandeling in de eerstelijnszorg in het VK.

Verwacht wordt dat de helft van de patiënten gedurende de 16 weken van de proef een respons zal vertonen op de eerstelijnsbehandeling. Dit maakt het mogelijk om baseline MRI-scans van behandelingsresponders te vergelijken met non-responders. Het doel is om ten minste n=12 te rekruteren in elke groep met volledige gegevens (responders versus non-responders), maar als de groepen scheef zijn, zal een continue meting (d.w.z. het verschil tussen de definitieve en baseline depressiescores) worden gebruikt in plaats van te categoriseren in responders en non-responders. Deze steekproefomvang wordt voldoende geacht voor fMRI-onderzoeken om modellen met een willekeurig effect uit te voeren. Aangezien er geen eerder onderzoek is waaruit effectgroottes kunnen worden afgeleid, blijft het onderzoek verkennend.

Aangezien deze studie tot doel heeft kandidaat-biomarkers te vinden die de respons op behandeling met antidepressiva voorspellen, is het belangrijk om "respons" en "behandeling met antidepressiva" te definiëren. Respons op behandeling wordt gedefinieerd als een vermindering van depressieve symptomen met ten minste 50%, zoals beoordeeld door de zelf beoordeelde Quick Inventory of Depressive Symptomatology (Self-report; 16-Item) vanaf baseline tot follow-up.

Vanwege het grote aantal verschillende antidepressiva dat in het hoofdonderzoek (onderzoek 1) werd gebruikt, bestaat de primaire analyse erin responders te vergelijken met non-responders, ongeacht de ontvangen behandeling. interventie voor dit onderzoek). De volgende antidepressiva zullen waarschijnlijk in het onderzoek worden voorgeschreven, hetzij aanbevolen door het algoritme, hetzij zoals geïnitieerd door huisartsen zonder computergestuurd beslissingsondersteunend advies: sertraline (≥ 50 mg; SSRI), escitalopram (≥ 10 mg; SSRI), mirtazapine (≥ 30 mg; alfa 2-antagonist; NaSSA; dubbel serotonine- en noradrenaline-agens), vortioxetine (≥ 10 mg; multimodaal), citalopram (≥ 20 mg; SSRI), fluoxetine (≥ 20 mg; SSRI), paroxetine (≥ 20 mg; SSRI), venlafaxine (≥75 mg; SSRI tot 150 mg en SNRI>150 mg), duloxetine (60 mg; SNRI), therapeutische doses tricyclische antidepressiva en therapeutische doses monoamineoxidaseremmers.

Verdere analyse zal gericht zijn op het vergelijken van respons op een andere SSRI versus geen respons op een andere SSRI. Hier wordt behandeling met een SSRI gedefinieerd als behandeling met een van de eerder vermelde SSRI's, evenals een lage dosis venlafaxine (tot 150 mg). Dit geldt ook voor personen die begonnen en vervolgens stopten met hun SSRI of die niet naar een effectieve dosis gingen vanwege vermoedelijke bijwerkingen (intention-to-treat-analyse). Het sluit echter personen uit van wie de SSRI niet is veranderd of van wie de SSRI-dosis niet is verhoogd gedurende de onderzoeksperiode; personen van wie de SSRI gelijk is gebleven, maar waarvan de dosis is verhoogd, zijn inbegrepen. Personen die hun voorgeschreven SSRI-medicatie niet naleefden, zijn opgenomen, omdat hun niet-naleving mogelijk verband houdt met het ervaren van een slechte verhouding tussen voordeel en bijwerking (intention-to-treat-analyse). Personen die medicijnen hadden met aanvullende niet-SSRI-eigenschappen zijn uitgesloten van deze analyse (venlafaxine > 150 mg, mirtazapine > 15 mg, antipsychotica, lithium, tricyclische antidepressiva in therapeutische dosis, monoamineoxidaseremmers in therapeutische dosis of vortioxetine).

Om het algemene onderzoeksdoel te onderzoeken, d.w.z. het identificeren van de neurale handtekeningen die prospectief een slechte prognose voorspellen bij MDD-patiënten na vier maanden behandeling in de Britse eerstelijnszorg, worden de volgende specifieke neuroanatomische hypothesen getest:

i) Taak moreel sentiment:

In navolging van Lythe et al. 2015, voorspelde een langere versie van deze taak het daaropvolgende recidiefrisico bij in remissie gebrachte MDD-patiënten. De auteurs ontdekten dat patiënten met terugkerende MDD een verhoogde connectiviteit van de rechter superieure temporale cortex (RSATL) met de subgenuale cortex (BA25) vertoonden, vergeleken met MDD-patiënten die in stabiele remissie bleven en een controlegroep. Bovendien merkten de auteurs op dat RSATL-hyperconnectiviteit met ventrale putamen / claustrum en de temporopariëtale overgang kenmerkend was voor terugkerende MDD in vergelijking met stabiele MDD. De RSATL - temporoparietale junctie hyperconnectiviteit heeft een strengere niet-gepubliceerde analyse niet overleefd waarbij een clustervormende drempel van p=0,001 ongecorrigeerd werd toegepast, zoals nu wordt aanbevolen.

Op basis van de inclusiecriteria wordt verwacht dat de meeste patiënten in de huidige studie terugkerende MDD zullen hebben. Het is belangrijk op te merken dat de studie van Lythe et al 2015 werd uitgevoerd bij mensen met volledige remissie. Dit suggereert dat hun studie mogelijk gericht was op patiënten met een over het algemeen goede prognose voor remissie, aangezien ze eerder op de behandeling hebben gereageerd, en op patiënten met een chronisch beloop van MDD. Dus hoewel BA25 - ATL-hyperconnectiviteit wordt geassocieerd met herhalingsrisico, kan het ook een marker zijn van een goede prognose voor symptoomremissie.

Aanvullende niet-gepubliceerde gegevens verzameld door de auteurs van Lythe et al 2015 werden gebruikt om kenmerken te onderzoeken tussen degenen bij wie de remissie te wijten was aan serotonerge medicatie (n=36) en degenen die op een andere manier remissie bereikten (n=28, b.v. psychotherapie of spontane remissie), die werd bepaald door de PI op basis van hun geregistreerde behandelingsgeschiedenis en geblindeerd voor de beeldvormingsresultaten. Interessant is dat mensen met een voorgeschiedenis van het bereiken van remissie met behulp van alternatieven voor serotonerge medicatie een sterkere hyperconnectiviteit vertoonden van het rechter ventrale striatum - RSATL vergeleken met de anderen. Daarentegen was er geen verschil tussen de twee groepen met betrekking tot subgenuale frontale - RSATL-connectiviteit voor zelf- versus andermans schuld. Met name waren de groepen goed op elkaar afgestemd wat betreft demografische en klinische variabelen, wat suggereert dat de onderste ventrale striatum-RSATL-connectiviteit niet kan worden verklaard door andere confounders en mogelijk een echte marker is voor serotonerge responders.

Het gestructureerde klinische interview voor DSM-5 maakt subtypering van MDD-patiënten in subtypes mogelijk: met angstige nood, met melancholische kenmerken (de operationalisering ervan zal worden gewijzigd door een gebrek aan stemmingsreactiviteit als noodzakelijk criterium te vereisen), en met atypische kenmerken. Het is aannemelijk dat de prognose voor deze MDD-subtypen varieert op basis van verschillen met betrekking tot welk deel van het zelfbeschuldigende bias-gerelateerde neurale netwerk relevanter is. Er is bijvoorbeeld aangetoond dat MDD-patiënten met angstige stress meer boosheid jegens anderen hebben (vastgelegd als matige en ernstige niveaus in het AMDP-psychopathologie-interview) en minder baat hebben bij self-blame-related subgenual (BA25) - ATL-connectivity-reducing neurofeedback . Daarom wordt voorspeld dat patiënten met angstige MDD minder snel self-blame-selective subgenual (BA25) - ATL hyper-connectivity vertonen.

Evenzo wordt voorspeld dat mensen met ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), wiens aandoening gepaard gaat met emotionele instabiliteit die wordt vastgelegd als "affectieve labiliteit" (matige of ernstige niveaus) op het AMDP-psychopathologie-interview, een lagere waarschijnlijkheid vertonen van respons op standaardbehandeling in eerstelijnszorg met serotonerge antidepressiva. Er wordt voorspeld dat ze meer geneigd zijn om boosheid jegens anderen te ervaren (gevat als matige en ernstige niveaus op de AMDP) en daarom minder snel zelfverwijt-selectieve subgenual (BA25) - ATL hyperconnectiviteit vertonen.

Daarom wordt het volgende verondersteld:

1. a) Self-blame-selective BA25 (gebruikmakend van de resultaten van Lythe et al 2015 als een clustergebaseerde ROI) - ATL hyperconnectiviteit (gebruikmakend van dezelfde rechter superieure ATL seed als in Lythe et al 2015) zal worden geassocieerd met een betere prognose na vier maanden eerstelijnsbehandeling krijgen.

   b) Bovendien zal een gebrek aan zelfverwijt-selectieve hyperconnectiviteit worden geassocieerd met patiënten met angstige distress, die een slechtere prognose hebben en vaker worden aangetroffen in therapieresistente en chronische MDD-monsters. Dit type steekproef zal naar verwachting worden gerekruteerd voor deze studie, terwijl het minder waarschijnlijk is dat ze worden gerekruteerd in teruggestuurde MDD-onderzoeken, zoals het onderzoek dat is gepubliceerd door Lythe et al 2015.

2. Zelfverwijt selectief ventraal striatum - ATL hyperconnectiviteit zal worden geassocieerd met een slechtere prognose na vier maanden eerstelijnsbehandeling. Dit is gebaseerd op het feit dat de eerstelijnszorg grotendeels berust op SSRI's en SSRI-respons, die achteraf werd geassocieerd met een gebrek aan zelfverwijt-selectieve ventrale striatum-ATL hyperconnectiviteit.
3. Lagere self-blame-selectieve ventrale striatum - ATL-connectiviteit zal worden geassocieerd met een betere respons op serotonerge medicatie. Dit is gebaseerd op de vergelijking van degenen bij wie de remissie te wijten was aan serotonerge medicatie en degenen die op een andere manier remissie bereikten (niet-gepubliceerde secundaire gegevensanalyse van Lythe et al 2015-gegevens).

ii) Impliciete gezichtsemotiestaak:

A) In navolging van Godlewska et al 2018 zal het onderzoeksteam de reproduceerbaarheid onderzoeken van hun bevindingen met betrekking tot pregenual anterior cingulate cortex (pgACC)-activiteit als reactie op impliciete gezichtsemoties als voorspeller van respons op behandeling (zes weken behandeling met escitalopram). De auteurs toonden verhoogde activiteit in de pgACC tot droevige versus blije gezichten bij responders in vergelijking met non-responders.

Daarom is de hypothese dat verminderde activiteit in de pgACC ROI (verkregen van de auteurs) om droevige versus blije gezichten te impliceren, prospectief geassocieerd is met een slechte prognose na vier maanden behandeling.

B) Bovendien maakt deze taak het mogelijk om amygdala-activering te onderzoeken als een potentiële voorspeller van respons op behandeling. Williams et al 2015 rapporteerden dat responders op antidepressiva (escitalopram (gemiddelde = 11,3 mg, sd = 6,7 mg), sertraline (gemiddelde = 59,3 mg, sd = 27,0 mg) en venlafaxine (gemiddelde = 92,3, SD = 32,2)) toonde een lagere activatie van de bilaterale amygdala (Automated Anatomical Labeling (AAL) atlas ROI) voor blije en linker amygdala voor droevige gezichten in vergelijking met non-responders bij baseline. Bovendien was de respons op SSRI's geassocieerd met een lagere activatie van de amygdala voor droevige gezichten, en non-responders op venlafaxine vertoonden een hogere activatie voor droevige gezichten. Deze bevinding wordt bevestigd door een meta-analyse van functionele voorspellers van behandelingsrespons, die verhoogde activatie in de rechter amygdala koppelde aan een verhoogde kans op een slechte respons.

Daarom is de hypothese dat verhoogde activatie van de amygdala voor impliciete droevige en blije gezichten prospectief een slechte prognose voorspelt na vier maanden behandeling. verhoogde opwinding en angst, evenals significantie en opwindingssignalen die verband houden met amygdala-activering als reactie op visuele stimuli.

iii) Rusttoestand fMRI:

In navolging van Dunlop et al 2017 zal het onderzoeksteam de reproduceerbaarheid onderzoeken van hun bevindingen met betrekking tot subgenual cingulate cortex (SCC) connectiviteit als voorspeller van respons op behandeling. De auteurs identificeerden functionele connectiviteit in rusttoestand tussen het SCC en drie regio's als een potentiële voorspeller: de linker dorsale middenhersenen, de ventrolaterale prefrontale cortex (VLPFC, Brodmann Area (BA) 47) en de linker ventromediale frontopolaire cortex (VMPFC, BA10). Afwezige en/of negatieve functionele connectiviteit met het SCC was geassocieerd met remissie na SSRI/SNRI-behandeling, terwijl positieve functionele connectiviteit met het SCC was gekoppeld aan falen van de behandeling.

Daarom is de hypothese dat positieve functionele connectiviteit tussen het door Dunlop gebruikte SCC-zaad en de drie ROI's die van de auteurs kunnen worden verkregen: VLPFC, SCC - VMPFC en SCC - dorsale middenhersenen prospectief een slechte prognose voorspellen na vier maanden behandeling.