The Antidepressant Advisor (Studie 3): fMRI-studie for å forutsi behandlingsrespons hos pasienter med depresjon (ADeSS_S3)

Denne prospektive observasjonsstudien fokuserer på å identifisere nevrale signaturer som prospektivt forutsier dårlig prognose hos MDD-pasienter etter å ha mottatt fire måneders behandling i primærhelsetjenesten i Storbritannia.

Det forventes at halvparten av pasientene vil vise respons på primærbehandling i løpet av de 16 ukene forsøket varer. Dette gjør det mulig å sammenligne baseline MR-skanninger av behandlingsrespondere med ikke-respondere. Målet er å rekruttere minst n=12 i hver gruppe med fullstendige data (responders vs non-responders), men hvis gruppene er skjeve, vil et kontinuerlig mål (dvs. forskjellen mellom endelige og baseline depresjonsscore) brukes i stedet for å kategorisere i respondere og ikke-respondere. Denne prøvestørrelsen anses som tilstrekkelig til at fMRI-studier kan kjøre modeller med tilfeldig effekt. Siden det ikke er noen tidligere studie som effektstørrelser kan trekkes ut fra, forblir studien utforskende.

Siden denne studien tar sikte på å finne kandidat-biomarkører som forutsier respons på antidepressiv behandling, er det viktig å definere "respons" og "antidepressiv behandling". Respons på behandling vil bli definert som en reduksjon av depressive symptomnivåer på minst 50 %, vurdert av selvvurdert Quick Inventory of Depressive Symptomatology (Self-report; 16-Item) fra baseline til oppfølging.

På grunn av utvalget av forskjellige antidepressiva brukt i hovedstudien (studie 1), er den primære analysen å sammenligne respondere versus ikke-respondere uavhengig av behandling mottatt, noe som sikrer at resultatene er av pragmatisk relevans for primærhelsebehandling (betraktet som en kompleks mangefasettert intervensjon for denne studien). Følgende antidepressiva vil sannsynligvis bli foreskrevet i studien, enten anbefalt av algoritmen eller som initiert av allmennleger (fastleger) uten datastyrte råd om beslutningsstøtte: sertralin (≥50mg; SSRI), escitalopram (≥10mg; SSRI), mirtazapin (≥30mg; alfa 2-antagonist; NaSSA; dobbelt serotonin- og noradrenalinmiddel), vortioksetin (≥10mg; multimodalt), citalopram (≥20mg; SSRI), fluoksetin (≥20mg; SSRI), paroksetin (≥20m) (≥75mg; SSRI opptil 150 mg og SNRI>150 mg), duloksetin (60mg; SNRI), terapeutiske doser av trisykliske stoffer og terapeutiske doser av monoaminoksidasehemmere.

Ytterligere analyse vil være rettet mot å sammenligne respons på en annen SSRI versus ingen respons på en annen SSRI. Her vil behandling med SSRI defineres som behandling med noen av de tidligere oppførte SSRIene, samt lavdose venlafaksin (opptil 150mg). Dette inkluderer personer som startet og deretter sluttet med SSRI eller ikke gikk opp til en effektiv dose på grunn av antatte bivirkninger (intensjon-å-behandle-analyse). Den ekskluderer imidlertid personer hvis SSRI ikke er endret eller hvis SSRI-dose ikke er økt i studieperioden; individer hvis SSRI forble den samme, men økt dose er inkludert. Personer som ikke var i samsvar med deres foreskrevne SSRI-medisiner er inkludert, da deres manglende overholdelse kan være relatert til å oppleve et dårlig nytte/bivirkning-forhold (intensjon-til-behandling-analyse). Personer som hadde medisiner med ytterligere ikke-SSRI-egenskaper er ekskludert fra denne analysen (venlafaksin > 150 mg, mirtazapin > 15 mg, antipsykotika, litium, trisykliske midler i terapeutisk dose, monoaminoksidasehemmere i terapeutisk dose eller vortioksetin).

For å undersøke det generelle forskningsmålet, det vil si å identifisere nevrale signaturer som prospektivt forutsier dårlig prognose hos MDD-pasienter etter å ha mottatt fire måneders behandling i britisk primærhelsetjeneste, testes følgende spesifikke nevroanatomiske hypoteser:

i) Moralsk følelsesoppgave:

Etter Lythe et al 2015, spådde en lengre versjon av denne oppgaven påfølgende residivrisiko hos remitterte MDD-pasienter. Forfatterne fant at pasienter med tilbakevendende MDD viste økt høyre superior anterior temporal cortex (RSATL) tilkobling med subgenual cortex (BA25), sammenlignet med MDD-pasienter som forble i stabil remisjon og en kontrollgruppe. I tillegg bemerket forfatterne at RSATL-hyper-tilkobling med ventral putamen/claustrum og temporoparietal-krysset var karakteristisk for tilbakevendende MDD sammenlignet med stabil MDD. RSATL - temporoparietal junction hyper-connectivity overlevde ikke en strengere upublisert analyse som brukte en klyngedannende terskel på p=0,001 ukorrigert som nå anbefales.

Basert på inklusjonskriteriene forventes det at de fleste pasientene i den aktuelle studien vil ha tilbakevendende MDD. Det er viktig å merke seg at studien av Lythe et al 2015 ble utført på personer med full remisjon. Dette tyder på at studien deres kan ha vært partisk mot pasienter med en generelt god prognose for remisjon, ettersom de vil ha respondert på behandling før, og mot pasienter med et kronisk forløp av MDD. Så selv om BA25 - ATL hyper-connectivity er assosiert med residivrisiko, kan det også representere en markør for god prognose for symptomremisjon.

Ytterligere upubliserte data samlet inn av Lythe et al 2015-forfatterne ble brukt til å utforske egenskaper mellom de hvis remisjon kunne tilskrives serotonerge medisiner (n=36) og de som oppnådde remisjon på andre måter (n=28, f.eks. psykoterapi eller spontan remisjon), som ble bestemt av PI basert på deres registrerte behandlingshistorie og blindet for bilderesultatene. Interessant nok viste personer med en historie med å oppnå remisjon ved bruk av alternativer til serotonerge medisiner sterkere hyperkobling av høyre ventrale striatum - RSATL sammenlignet med de andre. Derimot var det ingen forskjell mellom de to gruppene med hensyn til subgenuell frontal - RSATL-tilkobling for egen- kontra andre-skyld. Spesielt var gruppene godt matchet på demografiske og kliniske variabler, noe som antyder at den nedre ventrale striatum - RSATL-tilkoblingen ikke kan forklares av andre forstyrrende faktorer og potensielt er en ekte markør for serotonerge respondere.

Det strukturerte kliniske intervjuet for DSM-5 tillater subtyping av MDD-pasienter i undertyper: med angstlidelser, med melankolske trekk (operasjonaliseringen vil bli modifisert ved å kreve mangel på stemningsreaktivitet som et nødvendig kriterium), og med atypiske trekk. Det er sannsynlig at prognosen varierer for disse MDD-subtypene basert på forskjeller med hensyn til hvilken del av det selvbeskyldende bias-relaterte nevrale nettverket som er mer relevant. For eksempel har MDD-pasienter med angstlidelser vist seg å ha mer sinne mot andre (fanget opp som moderate og alvorlige nivåer på AMDP-psykopatologiintervjuet) og dra mindre nytte av selvskyldrelatert subgenual (BA25) - ATL-tilkoblingsreduserende neurofeedback . Derfor er det spådd at pasienter med engstelig MDD har mindre sannsynlighet for å vise selvbebreidelse-selektiv subgenual (BA25) - ATL hyper-tilkobling.

Tilsvarende er personer med oppmerksomhetssvikt hyperaktivitetsforstyrrelse (ADHD), hvis tilstand involverer emosjonell ustabilitet som fanges opp som "affektiv labilitet" (moderat eller alvorlig nivå) på AMDP psykopatologiintervjuet, spådd å vise en lavere sannsynlighet for respons på standardbehandling i primærpleie med serotonerge antidepressiva. Det er spådd at de er mer sannsynlig å oppleve sinne mot andre (fanget opp som moderate og alvorlige nivåer på AMDP) og er derfor mindre sannsynlig å vise selvbebreidelse-selektiv subgenual (BA25) - ATL hyper-connectivity.

Derfor er følgende hypoteser:

1. a) Selvbebreidelses-selektiv BA25 (ved å bruke Lythe et al 2015-resultatene som en klyngebasert ROI) - ATL hyper-tilkobling (ved å bruke samme høyre overordnede ATL-seed som i Lythe et al 2015) vil være assosiert med bedre prognose etter mottar fire måneders primærbehandling.

   b) Dessuten vil mangel på selvbebreidelses-selektiv hyperkobling være assosiert med pasienter med angstlidelser, som har dårligere prognose og oftere møter i behandlingsresistente og kroniske MDD-prøver. Denne typen utvalg forventes å bli rekruttert til denne studien, mens det er mindre sannsynlighet for at de blir rekruttert i remitterte MDD-studier som den publisert av Lythe et al 2015.

2. Selvbebreidende selektiv ventral striatum - ATL hyperkobling vil være assosiert med dårligere prognose etter å ha mottatt fire måneders primærbehandling. Dette er basert på det faktum at primærhelsetjenesten for det meste er avhengig av SSRI-er og SSRI-respons, som retrospektivt var assosiert med mangel på selvbebreidende selektiv ventral striatum-ATL hyperkobling.
3. Lavere selvbebreidelseselektiv ventrale striatum - ATL-tilkobling vil være assosiert med bedre respons på serotonerge medisiner. Dette er basert på sammenligningen av de hvis remisjon kan tilskrives serotonerge medisiner og de som oppnådde remisjon på andre måter (upublisert sekundærdataanalyse av Lythe et al 2015-data).

ii) Implisitt oppgave med ansiktsfølelser:

A) Etter Godlewska et al 2018, vil studieteamet undersøke reproduserbarheten av funnene deres angående pregenuell anterior cingulate cortex (pgACC) aktivitet som respons på implisitte ansiktsfølelser som en prediktor for respons på behandling (seks ukers behandling med escitalopram). Forfatterne viste økt aktivitet i pgACC til triste versus glade ansikter hos respondere sammenlignet med ikke-respondere.

Derfor er hypotesen at redusert aktivitet i pgACC ROI (innhentet fra forfatterne) til implisitte triste versus glade ansikter er prospektivt assosiert med dårlig prognose etter å ha mottatt fire måneders behandling.

B) I tillegg tillater denne oppgaven å undersøke amygdala-aktivering som en potensiell prediktor for respons på behandling. Williams et al 2015 rapporterte at personer som responderer på antidepressiva (escitalopram (gjennomsnitt = 11,3 mg, sd = 6,7 mg), sertralin (gjennomsnitt = 59,3 mg, sd = 27,0 mg) og venlafaksin (gjennomsnitt = 92,3, sd = 32,2)) viste lavere aktivering av bilateral amygdala (Automated Anatomical Labeling (AAL) atlas ROI) for glade og venstre amygdala for triste ansikter sammenlignet med ikke-respondere ved baseline. Dessuten var respons på SSRI assosiert med lavere aktivering av amygdala for triste ansikter, og ikke-respondere på venlafaksin viste høyere aktivering for triste ansikter. Dette funnet bekreftes av en metaanalyse av funksjonelle prediktorer for behandlingsrespons, som koblet økt aktivering i høyre amygdala til økt sannsynlighet for dårlig respons.

Derfor er hypotesen at økt aktivering av amygdala for implisitte triste og glade ansikter prospektivt predikerer dårlig prognose etter å ha mottatt fire måneders behandling, og studieteamet spår at denne økte amygdala-responsen er mer uttalt hos pasienter med angstlidelser gitt sammenhengen mellom økt opphisselse og angst, samt at signifikans og opphisselsessignaler er knyttet til amygdalaaktivering som respons på visuelle stimuli.

iii) fMRI i hviletilstand:

Etter Dunlop et al 2017, vil studieteamet undersøke reproduserbarheten av funnene deres angående subgenual cingulate cortex (SCC) tilkobling som en prediktor for respons på behandling. Forfatterne identifiserte hviletilstand funksjonell tilkobling mellom SCC og tre regioner som en potensiell prediktor: venstre dorsale midthjernen, den ventrolaterale prefrontale cortex (VLPFC, Brodmann Area (BA) 47) og venstre ventromedial frontopolar cortex (VMPFC, BA10). Fraværende og/eller negativ funksjonell tilkobling med SCC var assosiert med remisjon etter SSRI/SNRI-behandling, mens positiv funksjonell tilkobling med SCC var knyttet til behandlingssvikt.

Derfor er hypotesen at positiv funksjonell tilkobling mellom SCC-frøet brukt av Dunlop – og de tre ROIene som skal oppnås fra forfatterne: VLPFC, SCC – VMPFC og SCC – dorsal midthjerne prospektivt predikerer dårlig prognose etter å ha mottatt fire måneders behandling.