The Antidepressant Advisor (Estudo 3): Estudo fMRI para prever a resposta ao tratamento em pacientes com depressão (ADeSS_S3)

Este estudo observacional prospectivo se concentra na identificação de assinaturas neurais que preveem prospectivamente um mau prognóstico em pacientes com MDD após receberem quatro meses de tratamento na atenção primária do Reino Unido.

Espera-se que metade dos pacientes mostre uma resposta ao tratamento de cuidados primários durante as 16 semanas do estudo. Isso permite a comparação de exames de ressonância magnética de linha de base de respondedores ao tratamento com não respondedores. O objetivo é recrutar pelo menos n = 12 em cada grupo com dados completos (respondedores versus não respondedores), mas se os grupos forem assimétricos, uma medida contínua (ou seja, a diferença entre os escores de depressão final e inicial) será usada em vez de categorizar em respondedores e não respondedores. Esse tamanho de amostra é considerado suficiente para estudos de fMRI para executar modelos de efeito aleatório. Como não há nenhum estudo anterior a partir do qual os tamanhos de efeito possam ser extraídos, o estudo permanece exploratório.

Como este estudo visa encontrar biomarcadores candidatos a prever a resposta ao tratamento antidepressivo, é importante definir "resposta" e "tratamento antidepressivo". A resposta ao tratamento será definida como uma redução dos níveis de sintomas depressivos de pelo menos 50%, conforme avaliado pelo Inventário Rápido auto-avaliado de Sintomatologia Depressiva (Auto-relato; 16 itens) desde o início até o acompanhamento.

Devido à variedade de diferentes antidepressivos usados ​​no estudo principal (Estudo 1), a análise primária é comparar respondedores versus não respondedores, independentemente do tratamento recebido, o que garante que os resultados sejam de relevância pragmática para o tratamento de atenção primária (considerado como um complexo multifacetado intervenção para este estudo). É provável que os seguintes antidepressivos sejam prescritos no estudo, recomendados pelo algoritmo ou iniciados por médicos de clínica geral (GPs) sem aconselhamento de ferramenta computadorizada de apoio à decisão: sertralina (≥50mg; ISRS), escitalopram (≥10mg; ISRS), mirtazapina (≥30mg; antagonista alfa 2; NaSSA; agente duplo de serotonina e norepinefrina), vortioxetina (≥10mg; multimodal), citalopram (≥20mg; ISRS), fluoxetina (≥20mg; ISRS), paroxetina (≥20mg; ISRS), venlafaxina (≥75mg; ISRS até 150 mg e SNRI>150 mg), duloxetina (60mg; SNRI), doses terapêuticas de tricíclicos e doses terapêuticas de inibidores da monoamina oxidase.

Análises posteriores serão destinadas a comparar a resposta a outro SSRI versus nenhuma resposta a outro SSRI. Aqui, o tratamento com um ISRS será definido como o tratamento com qualquer um dos ISRS listados anteriormente, bem como venlafaxina em dose baixa (até 150 mg). Isso inclui indivíduos que iniciaram e posteriormente interromperam seus ISRS ou não subiram para uma dose eficaz devido a efeitos colaterais presumíveis (análise de intenção de tratar). No entanto, exclui indivíduos cujos ISRS não foram alterados ou cuja dose de ISRS não foi aumentada durante o período do estudo; indivíduos cujos ISRS permaneceram os mesmos, mas a dose foi aumentada. Indivíduos que estavam em desacordo com sua medicação ISRS prescrita foram incluídos, pois sua desobediência pode estar relacionada a uma baixa relação benefício/efeito colateral (análise de intenção de tratar). Indivíduos que tiveram medicamentos com propriedades adicionais não ISRS são excluídos desta análise (venlafaxina > 150 mg, mirtazapina > 15 mg, antipsicóticos, lítio, tricíclicos em dose terapêutica, inibidores da monoamina oxidase em dose terapêutica ou vortioxetina).

A fim de investigar o objetivo geral da pesquisa, ou seja, identificar as assinaturas neurais que preveem prospectivamente o mau prognóstico em pacientes com MDD após receberem quatro meses de tratamento na atenção primária do Reino Unido, as seguintes hipóteses neuroanatômicas específicas são testadas:

i) Tarefa de sentimento moral:

Seguindo Lythe et al 2015, uma versão mais longa desta tarefa previu o risco de recorrência subsequente em pacientes com MDD remitidos. Os autores descobriram que pacientes com MDD recorrente exibiram aumento da conectividade do córtex temporal anterior superior direito (RSATL) com o córtex subgenual (BA25), em comparação com pacientes com MDD que permaneceram em remissão estável e um grupo controle. Além disso, os autores observaram que a hiperconectividade do RSATL com o putâmen/claustro ventral e a junção temporoparietal era distinta do MDD recorrente em comparação com o MDD estável. A RSATL - hiperconectividade da junção temporoparietal não sobreviveu a uma análise não publicada mais rigorosa, aplicando um limite de formação de cluster de p = 0,001 não corrigido, como agora recomendado.

Com base nos critérios de inclusão, espera-se que a maioria dos pacientes no estudo atual tenha TDM recorrente. É importante notar que o estudo de Lythe et al 2015 foi realizado em pessoas com remissão total. Isso sugere que seu estudo pode ter sido enviesado para pacientes com um bom prognóstico geral para remissão, já que responderam ao tratamento antes, e contra pacientes com um curso crônico de TDM. Assim, embora a hiperconectividade BA25 - ATL esteja associada ao risco de recorrência, ela também pode representar um marcador de bom prognóstico para remissão dos sintomas.

Dados adicionais não publicados coletados pelos autores de Lythe et al 2015 foram usados ​​para explorar as características entre aqueles cuja remissão foi atribuível a medicamentos serotoninérgicos (n = 36) e aqueles que alcançaram a remissão por outros meios (n = 28, por exemplo, psicoterapia ou remissão espontânea), que foi determinado pelo PI com base em seu histórico de tratamento registrado e cego para os resultados de imagem. Curiosamente, pessoas com histórico de remissão usando alternativas a medicamentos serotoninérgicos mostraram hiperconectividade mais forte do estriado ventral direito - RSATL em comparação com os outros. Em contraste, não houve diferença entre os dois grupos no que diz respeito à frontal subgenual - conectividade RSATL para auto-culpa contra outros. Notavelmente, os grupos foram bem pareados em variáveis ​​demográficas e clínicas, o que sugere que a conectividade do estriado ventral inferior - RSATL não pode ser explicada por outros fatores de confusão e é potencialmente um marcador genuíno para respondedores serotoninérgicos.

A Entrevista Clínica Estruturada para o DSM-5 permite a subtipagem de pacientes com TDM em subtipos: com angústia ansiosa, com características melancólicas (sua operacionalização será modificada exigindo a falta de reatividade do humor como critério necessário) e com características atípicas. É plausível que o prognóstico varie para esses subtipos de TDM com base nas diferenças em relação a qual parte da rede neural relacionada ao viés de autoculpabilização é mais relevante. Por exemplo, pacientes MDD com sofrimento ansioso demonstraram ter mais raiva em relação aos outros (capturados como níveis moderados e graves na entrevista de psicopatologia do AMDP) e se beneficiam menos do subgenual relacionado à autoculpa (BA25) - neurofeedback redutor de conectividade ATL . Portanto, prevê-se que os pacientes com ansiedade MDD são menos propensos a exibir auto-culpa seletiva subgenual (BA25) - hiperconectividade ATL.

Da mesma forma, prevê-se que as pessoas com transtorno de déficit de atenção e hiperatividade (TDAH), cuja condição envolve instabilidade emocional que é capturada como "labilidade afetiva" (níveis moderado ou grave) na entrevista psicopatológica do AMDP, apresentem menor probabilidade de resposta ao tratamento padrão em cuidados primários com antidepressivos serotoninérgicos. Prevê-se que eles são mais propensos a sentir raiva em relação aos outros (capturados como níveis moderados e graves no AMDP) e, portanto, são menos propensos a mostrar auto-culpa seletiva subgenual (BA25) - hiperconectividade ATL.

Portanto, é hipotetizado o seguinte:

1. a) BA25 auto-culpável seletivo (usando os resultados de Lythe et al 2015 como um ROI baseado em cluster) - A hiperconectividade ATL (usando a mesma semente ATL superior direita como em Lythe et al 2015) será associada a melhor prognóstico após recebendo quatro meses de tratamento de cuidados primários.

   b) Além disso, a falta de hiperconectividade seletiva de autoculpa será associada a pacientes com sofrimento ansioso, que têm um prognóstico pior e são mais frequentemente encontrados em amostras de MDD crônicas e resistentes ao tratamento. Espera-se que esse tipo de amostra seja recrutado para este estudo, embora seja menos provável que seja recrutado em estudos de MDD remitidos, como o publicado por Lythe et al 2015.

2. Estriado ventral seletivo para autoculpa - a hiperconectividade ATL estará associada a pior prognóstico após receber quatro meses de tratamento na atenção primária. Isso se baseia no fato de que a atenção primária depende principalmente de ISRSs e resposta de ISRS, que foi retrospectivamente associada à falta de hiperconectividade autoculpatória seletiva do estriado ventral-ATL.
3. O estriado ventral seletivo para autoculpa inferior - a conectividade ATL estará associada a uma melhor resposta aos medicamentos serotoninérgicos. Isso é baseado na comparação daqueles cuja remissão foi atribuível a medicamentos serotoninérgicos e aqueles que alcançaram remissão por outros meios (análise de dados secundários não publicados de dados de Lythe et al 2015).

ii) Tarefa de emoções faciais implícitas:

A) Seguindo Godlewska et al 2018, a equipe de estudo investigará a reprodutibilidade de suas descobertas sobre a atividade do córtex cingulado anterior pré-genual (pgACC) em resposta a emoções faciais implícitas como um preditor de resposta ao tratamento (seis semanas de tratamento com escitalopram). Os autores mostraram atividade aumentada no pgACC para rostos tristes versus rostos felizes em respondedores em comparação com não respondedores.

Portanto, a hipótese é que a diminuição da atividade no pgACC ROI (obtido dos autores) para rostos tristes versus felizes implícitos está associada prospectivamente a mau prognóstico após receber quatro meses de tratamento.

B) Além disso, esta tarefa permite investigar a ativação da amígdala como um potencial preditor de resposta ao tratamento. Williams et al 2015 relataram que os respondedores a antidepressivos (escitalopram (média = 11,3 mg, sd = 6,7 mg), sertralina (média = 59,3 mg, sd = 27,0 mg) e venlafaxina (média = 92,3, dp = 32,2)) mostraram menor ativação da amígdala bilateral (Automated Anatomical Labeling (AAL) atlas ROI) para felizes e amígdala esquerda para rostos tristes em comparação com não respondedores na linha de base. Além disso, a resposta aos ISRS foi associada com menor ativação da amígdala para faces tristes, e os não respondedores à venlafaxina apresentaram maior ativação para faces tristes. Esse achado é corroborado por uma meta-análise de preditores funcionais de resposta ao tratamento, que ligam o aumento da ativação na amígdala direita a uma maior probabilidade de resposta insatisfatória.

Portanto, a hipótese é que o aumento da ativação da amígdala para rostos tristes e felizes implícitos prediz prospectivamente mau prognóstico após receber quatro meses de tratamento, e a equipe do estudo prevê que essa resposta aumentada da amígdala é mais pronunciada em pacientes com sofrimento ansioso, dada a ligação entre excitação e ansiedade aumentadas, bem como sinais de significado e excitação ligados à ativação da amígdala em resposta a estímulos visuais.

iii) fMRI em estado de repouso:

Seguindo Dunlop et al 2017, a equipe de estudo investigará a reprodutibilidade de suas descobertas em relação à conectividade do córtex cingulado subgenual (SCC) como um preditor de resposta ao tratamento. Os autores identificaram a conectividade funcional do estado de repouso entre o SCC e três regiões como um potencial preditor: o mesencéfalo dorsal esquerdo, o córtex pré-frontal ventrolateral (VLPFC, área de Brodmann (BA) 47) e o córtex frontopolar ventromedial esquerdo (VMPFC, BA10). A conectividade funcional ausente e/ou negativa com o SCC foi associada à remissão após o tratamento com ISRS/SNRI, enquanto a conectividade funcional positiva com o SCC foi associada ao insucesso do tratamento.

Portanto, a hipótese é que a conectividade funcional positiva entre a semente SCC usada por Dunlop - e os três ROIs a serem obtidos dos autores: VLPFC, SCC - VMPFC e SCC - mesencéfalo dorsal predizem prospectivamente mau prognóstico após quatro meses de tratamento.