The Antidepressant Advisor (Studie 3): fMRI-studie för att förutsäga behandlingssvar hos patienter med depression (ADeSS_S3)

Denna prospektiva observationsstudie fokuserar på att identifiera neurala signaturer som prospektivt förutsäger dålig prognos hos MDD-patienter efter att ha fått fyra månaders behandling i brittisk primärvård.

Det förväntas att hälften av patienterna kommer att visa ett svar på primärvårdsbehandling under de 16 veckorna av försöket. Detta gör det möjligt att jämföra baslinje-MRI-skanningar av behandlingssvarare med icke-svarare. Syftet är att rekrytera minst n=12 i varje grupp med fullständiga data (responders vs non-responders), men om grupperna är skeva kommer ett kontinuerligt mått (dvs skillnaden mellan slutliga och baslinjedepressionspoäng) att användas snarare än att kategorisera i svarande och icke-svarare. Denna urvalsstorlek anses vara tillräcklig för att fMRI-studier ska kunna köra modeller med slumpmässiga effekter. Eftersom det inte finns någon tidigare studie från vilken effektstorlekar kan dras, förblir studien utforskande.

Eftersom denna studie syftar till att hitta biomarkörer som förutsäger respons på antidepressiv behandling, är det viktigt att definiera "svar" och "antidepressiv behandling". Svar på behandling kommer att definieras som en minskning av depressiva symtomnivåer med minst 50 %, enligt bedömningen av den självskattade Quick Inventory of Depressive Symptomatology (Självrapport; 16-punkt) från baslinje till uppföljning.

På grund av utbudet av olika antidepressiva medel som används i huvudstudien (studie 1), är den primära analysen att jämföra personer som svarar mot personer som inte svarar oavsett vilken behandling som mottagits, vilket säkerställer att resultaten är av pragmatisk relevans för primärvårdsbehandling (betraktas som en komplex mångfacetterad intervention för denna studie). Följande antidepressiva läkemedel kommer sannolikt att förskrivas i studien, antingen rekommenderade av algoritmen eller som initierade av allmänläkare (GPs) utan datoriserade beslutsstödsråd: sertralin (≥50mg; SSRI), escitalopram (≥10mg; SSRI), mirtazapin (≥30mg; alfa 2-antagonist; NaSSA; dubbelt serotonin- och noradrenalinmedel), vortioxetin (≥10mg; multimodalt), citalopram (≥20mg; SSRI), fluoxetin (≥20mg; SSRI), paroxetin (≥20m), paroxetin (≥20m) (≥75 mg; SSRI upp till 150 mg och SNRI>150 mg), duloxetin (60 mg; SNRI), terapeutiska doser av tricykliska läkemedel och terapeutiska doser av monoaminoxidashämmare.

Ytterligare analys kommer att syfta till att jämföra svar på ett annat SSRI kontra inget svar på ett annat SSRI. Här kommer behandling med SSRI att definieras som behandling med någon av de tidigare listade SSRI-preparaten, samt lågdos venlafaxin (upp till 150 mg). Detta inkluderar individer som påbörjade och därefter slutade med sin SSRI eller som inte gick upp till en effektiv dos på grund av förmodade biverkningar (intention-to-treat-analys). Det utesluter dock individer vars SSRI inte har ändrats eller vars SSRI-dos inte har ökats under studieperioden; individer vars SSRI förblev detsamma, men den ökade dosen ingår. Individer som inte överensstämde med sin ordinerade SSRI-medicin inkluderas eftersom deras bristande efterlevnad kan vara relaterad till att de upplever ett dåligt förhållande mellan fördelar och biverkningar (intention-to-treat-analys). Individer som hade mediciner med ytterligare icke-SSRI-egenskaper utesluts från denna analys (venlafaxin > 150 mg, mirtazapin > 15 mg, antipsykotika, litium, tricykliska läkemedel i terapeutisk dos, monoaminoxidashämmare i terapeutisk dos eller vortioxetin).

För att undersöka det allmänna forskningsmålet, det vill säga att identifiera de neurala signaturer som prospektivt förutsäger dålig prognos hos MDD-patienter efter att ha fått fyra månaders behandling i brittisk primärvård, testas följande specifika neuroanatomiska hypoteser:

i) Uppgift om moralisk känsla:

Efter Lythe et al 2015 förutspådde en längre version av denna uppgift efterföljande risk för återfall hos patienter med remitterad MDD. Författarna fann att patienter med återkommande MDD uppvisade ökad högra superior anterior temporal cortex (RSATL) anslutning till subgenual cortex (BA25), jämfört med MDD-patienter som förblev i stabil remission och en kontrollgrupp. Dessutom noterade författarna att RSATL-hyperanslutning med ventral putamen/claustrum och den temporoparietala korsningen var utmärkande för återkommande MDD jämfört med stabil MDD. RSATL - temporoparietal junction hyper-connectivity överlevde inte en mer stringent opublicerad analys med en klusterbildande tröskel på p=0,001 okorrigerad som nu rekommenderas.

Baserat på inklusionskriterierna förväntas det att de flesta patienter i den aktuella studien kommer att ha återkommande MDD. Det är viktigt att notera att studien av Lythe et al 2015 utfördes på personer med full remission. Detta tyder på att deras studie kan ha varit partisk mot patienter med en överlag god prognos för remission, eftersom de kommer att ha svarat på behandlingen tidigare, och mot patienter med ett kroniskt förlopp av MDD. Så även om BA25 - ATL hyper-connectivity är associerad med återfallsrisk, kan det också representera en markör för god prognos för symtomremission.

Ytterligare opublicerade data som samlats in av författarna från Lythe et al 2015 användes för att utforska egenskaper mellan de vars remission kunde hänföras till serotonerga mediciner (n=36) och de som uppnådde remission på andra sätt (n=28, t.ex. psykoterapi eller spontan remission), vilket fastställdes av PI baserat på deras registrerade behandlingshistoria och förblindade för bildresultaten. Intressant nog visade personer med en historia av att uppnå remission genom att använda alternativ till serotonerga mediciner starkare hyperkoppling av höger ventral striatum - RSATL jämfört med de andra. Däremot fanns det ingen skillnad mellan de två grupperna med avseende på subgenuell frontal - RSATL-anslutning för själv- kontra andra-skuld. Noterbart var att grupperna var väl matchade på demografiska och kliniska variabler, vilket tyder på att den nedre ventrala striatum - RSATL-anslutningen inte kan förklaras av andra confounders och potentiellt är en äkta markör för serotonerga responders.

Den strukturerade kliniska intervjun för DSM-5 gör det möjligt att subtypa MDD-patienter i subtyper: med orolig ångest, med melankoliska egenskaper (dess operationalisering kommer att modifieras genom att kräva brist på humörreaktivitet som ett nödvändigt kriterium) och med atypiska egenskaper. Det är troligt att prognosen varierar för dessa MDD-subtyper baserat på skillnader med avseende på vilken del av det självklandrande bias-relaterade neurala nätverket som är mer relevant. Till exempel har MDD-patienter med orolig ångest visat sig ha mer ilska mot andra (fångad som måttliga och svåra nivåer på AMDP-psykopatologiintervjun) och dra mindre nytta av självklander-relaterad subgenual (BA25) - ATL-anslutningsreducerande neurofeedback . Därför förutsägs det att patienter med orolig MDD är mindre benägna att uppvisa självklanderselektiv subgenual (BA25) - ATL hyper-connectivity.

På liknande sätt förutsägs personer med ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder), vars tillstånd involverar emotionell instabilitet som fångas som "affektiv labilitet" (måttliga eller svåra nivåer) i AMDP-psykopatologiska intervjun, visa en lägre sannolikhet för svar på standardbehandling i primärvård med serotonerga antidepressiva medel. Det förutspås att de är mer benägna att uppleva ilska mot andra (fångad som måttliga och svåra nivåer på AMDP) och är därför mindre benägna att visa självklandrande-selektiv subgenual (BA25) - ATL hyper-connectivity.

Därför antas följande hypoteser:

1. a) Självklandrande selektiv BA25 (med Lythe et al 2015-resultat som en klusterbaserad ROI) - ATL-hyperanslutning (med samma högra överlägsna ATL-frö som i Lythe et al 2015) kommer att associeras med bättre prognos efter får fyra månaders primärvårdsbehandling.

   b) Dessutom kommer en brist på självklandrande-selektiv hyper-konnektivitet att vara associerad med patienter med orolig ångest, som har en sämre prognos och som oftare påträffas i behandlingsresistenta och kroniska MDD-prover. Denna typ av prov förväntas rekryteras för denna studie, medan de är mindre benägna att rekryteras i remitterade MDD-studier som den som publicerades av Lythe et al 2015.

2. Självklandrande selektiv ventral striatum - ATL hyper-konnektivitet kommer att vara associerad med sämre prognos efter att ha fått fyra månaders primärvårdsbehandling. Detta är baserat på det faktum att primärvården för det mesta förlitar sig på SSRI och SSRI-svar, vilket i efterhand associerades med en brist på självklandrande selektiv ventral striatum-ATL hyperkoppling.
3. Lägre självklandrande selektiv ventral striatum - ATL-anslutning kommer att förknippas med bättre svar på serotonerga mediciner. Detta är baserat på jämförelsen av de vars remission kunde hänföras till serotonerga läkemedel och de som uppnådde remission på andra sätt (opublicerad sekundär dataanalys av Lythe et al 2015-data).

ii) Uppgift med implicita ansiktskänslor:

A) Efter Godlewska et al 2018 kommer studieteamet att undersöka reproducerbarheten av sina resultat angående pregenuell anterior cingulate cortex (pgACC) aktivitet som svar på implicita ansiktskänsla som en prediktor för svar på behandling (sex veckors behandling med escitalopram). Författarna visade ökad aktivitet i pgACC till ledsna kontra glada ansikten hos svarspersoner jämfört med icke-svarare.

Därför är hypotesen att minskad aktivitet i pgACC ROI (erhållen från författarna) till implicita ledsna kontra glada ansikten är prospektivt associerad med dålig prognos efter att ha fått fyra månaders behandling.

B) Dessutom tillåter denna uppgift att undersöka amygdalaaktivering som en potentiell prediktor för svar på behandling. Williams et al 2015 rapporterade att personer som svarade på antidepressiva medel (escitalopram (medelvärde = 11,3 mg, sd = 6,7 mg), sertralin (medelvärde = 59,3 mg, sd = 27,0 mg) och venlafaxin (medelvärde = 92,3, sd = 32,2)) visade lägre aktivering av den bilaterala amygdala (Automated Anatomical Labeling (AAL) atlas ROI) för glada och vänster amygdala för ledsna ansikten jämfört med icke-svarare vid baslinjen. Dessutom var svar på SSRI associerat med lägre aktivering av amygdala för ledsna ansikten, och icke-svarare på venlafaxin visade högre aktivering för ledsna ansikten. Detta fynd bekräftas av en metaanalys av funktionella prediktorer för behandlingssvar, som kopplade ökad aktivering i höger amygdala till en ökad sannolikhet för dåligt svar.

Därför är hypotesen att ökad aktivering av amygdala för implicita ledsna och glada ansikten prospektivt förutsäger dålig prognos efter att ha fått fyra månaders behandling, och studieteamet förutspår att detta ökade amygdalasvar är mer uttalat hos patienter med orolig besvär givet kopplingen mellan ökad upphetsning och ångest, liksom signifikans och upphetsningssignaler kopplas till amygdalaaktivering som svar på visuella stimuli.

iii) vilotillstånd fMRI:

Efter Dunlop et al 2017 kommer studieteamet att undersöka reproducerbarheten av sina resultat angående subgenual cingulate cortex (SCC) anslutning som en prediktor för svar på behandling. Författarna identifierade funktionell anslutning till vilotillstånd mellan SCC och tre regioner som en potentiell prediktor: den vänstra dorsala mitthjärnan, den ventrolaterala prefrontala cortexen (VLPFC, Brodmann Area (BA) 47) och den vänstra ventromediala frontopolära cortexen (VMPFC, BA10). Frånvarande och/eller negativ funktionell anslutning till SCC var associerad med remission efter SSRI/SNRI-behandling, medan positiv funktionell anslutning till SCC var kopplad till behandlingsmisslyckande.

Därför är hypotesen att positiv funktionell koppling mellan SCC-fröet som används av Dunlop – och de tre ROI som ska erhållas från författarna: VLPFC, SCC – VMPFC och SCC – dorsal mellanhjärna prospektivt förutsäger dålig prognos efter att ha fått fyra månaders behandling.