トリプルネガティブ乳がんまたはHER2+乳がんからの脳転移の治療のためのHer2/Her3およびペムブロリズマブに対する樹状細胞ワクチン

包含基準:

• 女性の参加者は、妊娠しておらず、授乳中でなく、次の条件の少なくとも 1 つに該当する場合に参加資格があります。

  • 出産の可能性のある女性ではない (WOCBP)
  • 避妊指導に従うことに同意するWOCBP
• WOCBP は、治験期間中および治験薬の持続性が末梢血で検出されなくなるまで、許容可能な避妊法を使用することに同意する必要があります。これには数年の期間がかかる場合があります。 許容される避妊の方法には、コンドーム、殺精子剤を含む横隔膜または子宮頸管キャップ、子宮内避妊器具、およびホルモン避妊薬が含まれます。 2 つの方法を組み合わせて使用​​することをお勧めします。 注: 受胎のリスクが存在する場合、患者は、研究全体および最後の研究治療投与後少なくとも 2 年間、非常に効果的な避妊法を使用することに同意する必要があります。

• 陰性血清および高感度尿妊娠検査:

  i) 研究割り当て前の 72 時間以内; ii) 治療の開始後、WOCBP の妊娠検査を実施し、ペムブロリズマブの各サイクルの前に解釈します (初期治療段階)。 iii) 治療終了時 (EOT) 評価; iv) 妊娠が疑われる場合。 注: スクリーニング妊娠検査と試験治療の最初の投与との間に 72 時間が経過した場合、被験者が治験薬の投与を開始するには、別の妊娠検査を実施し、陰性でなければなりません。

• -トリプルネガティブ乳がん（TNBC）の組織学的または細胞学的に確認された診断（エストロゲン受容体[ER] = <1％、プロゲステロン受容体[PR] = <1％HER2陰性）

  • HER2 検査は、検証済みの免疫組織化学 (IHC) または in situ ハイブリダイゼーション (ISH) アッセイを使用して、浸潤成分に対して実施する必要があります。

  • IHC 染色は次のように定義されます。

    • 腫瘍細胞の 10% を超える範囲内で完全かつ強い周囲膜染色が見られる場合、IHC 3+。 すべての IHC 3+ 腫瘍は HER2 陽性と見なされます
    • 腫瘍細胞の > 10% 内に不完全および/または弱い/中程度の円周膜染色がある場合、IHC 2+。 すべての IHC 2+ 腫瘍は HER2 曖昧であると報告されています
    • 腫瘍細胞の 10% を超える部分にかすかなまたはほとんど知覚できない不完全な膜染色がある場合、IHC 1+。 すべての IHC 1+ 腫瘍は HER2 陰性として報告されています
    • (1) 染色が観察されない場合、または (2) 腫瘍細胞の 10% 以内にかすかなまたはほとんど知覚できない不完全な膜染色がある場合、IHC 0。 すべての IHC 0 腫瘍は HER2 陰性として報告されています
    • あいまいなHER2検査は、同じ検体または新しい検査（IHCまたはISHのいずれかで異なる検体を使用）でISHを使用して反射HER2検査をトリガーする必要があります

  • ISH の結果は、HER2 と 17 番染色体列挙プローブ (CEP17) の遺伝子増幅の比率として定義されます。 結果は次のように報告されます。

    • HER2/CEP17 比が >= 2.0 で、HER2 コピー数シグナル/細胞が >= 4 の場合、ISH 陽性

    • 確定診断は、次の場合にさらなる精密検査が行われるまで行われます。

      • HER2/CEP17 比が >= 2.0 で、平均 HER2 コピー数が < 4.0 シグナル/細胞の場合 - 再検査で確認された場合は陰性
      • HER2/CEP17 比が < 2.0 で、平均 HER2 コピー数が >= 6.0 シグナル/細胞陽性の場合 - 再検査で確認された場合
      • HER2/CEP17 比が < 2.0 で、平均 HER2 コピー数が >= 4.0 から < 6.0 シグナル/細胞の場合 - 再検査で確認された場合
    • HER2/CEP17 比が < 2.0 で平均 HER2 コピー数が < 4.0 シグナル/細胞の場合、ISH 陰性

• -0.5cm以上のカットオフポイントを含むように修正されたRANO-BM基準に従って測定可能な脳疾患。 以下のサイズ要件を満たす、研究チームによって承認された未治療の脳転移が少なくとも1つある:

  • >= 0.5 cm かつ磁気共鳴画像法 (MRI) のスライス厚の 2 倍。と
  • < 3.0 cm、これは無症候性であり、登録時に局所療法を必要としません (つまり、 標的病変[s])
  • 注意すべき点として、0.5 cm 以上および 3 cm 未満の病変は、場所または症状のために研究チームによって不適格と判断される場合があります。 未治療の脳転移は、全脳放射線療法の時点で存在しない病変、または定位放射線療法の照射野に含まれていない病変（または治療病変の 0.5 cm 以内）、または以前の放射線照射以降に新しい病変または明確に進行している病変として定義されます。治療または以前の手術。 >= 0.5 cm を使用する場合、MRI 画像のスライス厚は 1.5 mm 以下にする必要があります。
• 3.0cm以上の脳転移または症状を引き起こす脳転移は、以前に局所療法で治療されている必要があります（つまり、 放射線または外科的切除、臨床的に適切な場合) 研究登録前。 全脳放射線療法 (WBRT) の時点で存在する病変、または定位放射線療法の照射野 (または治療病変の 5 mm 以内) に含まれる病変は、それが新しいものであるか、または治療後に進行したことが文書化されていない限り、評価可能とは見なされません。

• -定位放射線手術（SRS）および/または以前の放射線療法は許可されています >= 2週間前 最初の樹状細胞（DC）ワクチン投与（放射線が照射されず、標的病変として使用される1つまたは複数の病変を残す）しかし、フォローアップ脳MRI病変の安定性を判断するために樹状細胞 (DC) ワクチンの前に取得する必要があります。 全脳照射または脳病変の外科的切除の終了後、少なくとも 4 週間の間隔が許可されます。 -最後の細胞傷害性、標的化、免疫療法、または治験薬の投与後（DCワクチンの開始前）、少なくとも4週間または5半減期（いずれか早い方）の間隔が許可されている

  • 患者が再発性進行性脳転移と診断された場合、以前の全脳照射が許可されます。 以前に照射された病変は、非標的病変と見なされます
  • 以前に切除された病変または SRS で治療された病変は、非標的病変と見なされます。 他の病変に対する以前の局所療法に制限はありません。
• 被験者が大手術を受けた場合、治療開始前の介入による毒性および/または合併症から十分に回復している必要があります
• -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0または1
• -グレード1以下に回復していない毒性は、ラボパラメーターの包含要件を満たしている場合に許可されます（グレード2以下の神経障害を持つ参加者は適格かもしれません）
• -患者は、以下に定義されているように、適切な臓器および骨髄機能を備えている必要があります（検体は、研究治療開始前の10日以内に収集する必要があります）。
• ヘモグロビン >= 9 g/dL または >= 5.6 mmol/L
• 白血球: >= 3 x 10^9/L
• 絶対好中球数: >= 1.5 x 10^9/L
• 血小板: >= 100 x 10^9/L
• 総ビリルビン: =< 1.5 x 通常の上限 (ULN) または直接ビリルビン =< 総ビリルビンレベルの参加者の ULN > 1.5 x ULN
• アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ (AST) (血清グルタミン酸-オキサロ酢酸トランスアミナーゼ [SGOT])/アラニンアミノトランスフェラーゼ (ALT) (血清グルタミン酸ピルビン酸トランスアミナーゼ [SGPT]): =< 2.5 x 機関の正常上限 (肝臓のある参加者の場合は = < 5 x ULN)転移)
• クレアチニン OR 測定または計算されたクレアチニンクリアランス (クレアチニンまたは CrCl の代わりに糸球体濾過率 (GFR) を使用することもできます): ≤1.5 × ULN OR ≥30 mL/min クレアチニンレベル > 1.5 × 機関 ULN の参加者
• -国際正規化比（INR）ORプロトロンビン時間（PT）活性化部分トロンボプラスチン時間（APTT）= <1.5 x ULN PTまたはaPTTが抗凝固剤の使用目的の治療範囲内にある限り、参加者が抗凝固療法を受けていない場合
• 軟髄膜疾患の証拠なし
• -患者がステロイドを使用している場合、毎日10 mgの同等のプレドニゾン用量以下のステロイド用量でなければなりません
• > 3ヶ月の平均余命
• -以前のチェックポイント阻害剤は、登録の3週間前に許可されました
• 中枢神経系の現在の治療で疾患が進行した場合、同意前に、患者は Her 2 に対する抗体治療 (トラスツズマブおよびペルツズマブ) を継続することができます。研究中のアロマターゼ阻害剤またはタモキシフェン;トリプルネガティブ乳がんの患者は、PIの裁量により、研究中はカペシタビン、エリブリン、またはパクリタキセルを継続することができます
• 全身性疾患のある患者は、セクション10.1に詳述されているように管理されます-プロトコルで全身性疾患の進行を発症した患者は、セクション10.4.2に詳述されているように管理されます

除外基準:

• 研究の結果を混乱させる可能性のある状態、被験者の完全な参加（研究の全期間）への参加を妨げる、または治験責任医師の意見では、参加者を研究の不適切な候補者と見なします
• 症候性脳転移。 存在する神経学的症状は、治験薬の投与時までに局所療法で解決されている必要があります
• -他の治験薬を受け取っていない可能性があり、治験薬の研究に参加していないか、DCワクチン治療の初回投与から4週間以内に治験機器を使用していない可能性があります
• -治療開始前の4週間または5半減期（いずれか早い方）以内に化学療法または標的低分子療法を受けたことがある（最初のDCワクチン）、または回復していない（つまり、= <グレード1またはベースラインで）有害から以前に投与されたエージェントによるイベント。 頭蓋外部位への以前の放射線照射は、2週間のウォッシュアウトが必要な治験薬（最初のDCワクチン）の開始前のいつでも完了できます。
• -すべてのワクチン接種の完了を妨げる可能性のある急速に進行する全身性疾患
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患（すなわち、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬の使用による）。 補充療法（副腎または下垂体機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法の形態とは見なされず、許可されています。
• -同種組織/固形臓器移植の歴史
• -全身療法を必要とする活動的な感染症があり、調査官の意見では、患者へのリスクが増加します
• -既知の活動性B型肝炎またはC型肝炎感染がある（検査は必須ではありません）
• 既知の免疫抑制疾患がある（例： ヒト免疫不全ウイルス [HIV]、後天性免疫不全症候群 [AIDS] またはその他の免疫抑制疾患)。 テストは必須ではありません
• -白血球アフェレーシスの2週間前に輸血を受けた
• 妊娠中または授乳中の方（授乳をやめることに同意する女性が対象となります）
• プロトコル要件に従うことを望まない、または従うことができない
• -脳病変のサイズ>= 3 cm、または重大な正中線シフトまたは閉塞性水頭症を伴う
• 脳浮腫の管理または神経学的症状の治療のためのコルチコステロイドの使用は、1 日あたり 10 mg のプレドニゾン (または同等物) を超えない低用量でない限り許可されません。
• -研究登録前の6か月以内の脳卒中または一過性脳虚血発作の病歴
• -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎/間質性肺疾患の病歴、または現在の肺炎/間質性肺疾患がある
• 軟髄膜疾患の存在
• -MRIの禁忌（つまり、ペースメーカーまたはその他の金属埋め込み医療機器を使用している患者）。 MR イメージングの前に MRI 安全性アンケートが必要です
• -樹状細胞（DC）ワクチンによる研究治療の開始から2週間以内に以前の放射線療法を受けている、および/または受けた SRS <2。 最初のDCワクチン投与の数週間前。 参加者は、放射線関連のすべての毒性から回復し、コルチコステロイドを必要とせず、放射線肺炎を発症していない必要があります。 非 CNS 疾患に対する緩和放射線療法 (=< 2 週間の放射線療法) では、1 週間のウォッシュアウトが許可されています。
• -治験薬の初回投与前30日以内に生ワクチンまたは弱毒生ワクチンを接種した。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。 不活化ワクチンの投与は許可されています。
• -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身ステロイド療法を受けている（1日10 mgを超えるプレドニゾン相当の投与で）またはその他の形態の免疫抑制療法 治験薬（DCワクチン）の初回投与前の7日以内
• -進行中の既知の追加の悪性腫瘍があるか、過去3年以内に積極的な治療が必要でした。 注：皮膚の基底細胞癌、皮膚の扁平上皮癌、または上皮内癌（例： 治癒の可能性がある治療を受けた乳癌、子宮頸癌は除外されません。

• -研究の割り当て前72時間以内に尿妊娠検査が陽性であるWOCBP。 尿検査が陽性または陰性と確認できない場合は、血清妊娠検査が必要になります。

  *注: スクリーニング妊娠検査と最初の治験薬投与の間に 72 時間が経過した場合、別の妊娠検査 (尿または血清) を実施し、被験者が治験薬の投与を開始するために陰性でなければなりません。

• -B型肝炎の既知の病歴または既知のアクティブなC型肝炎ウイルス感染。 注: 地域の保健当局によって義務付けられていない限り、B 型肝炎および C 型肝炎の検査は必要ありません。
• -既知の活動性癌性髄膜炎
• -治験の要件への協力を妨げる既知の精神障害または薬物乱用障害。