Vacunas de células dendríticas contra Her2/Her3 y pembrolizumab para el tratamiento de la metástasis cerebral del cáncer de mama triple negativo o cáncer de mama HER2+

Criterios de inclusión:

• La participante femenina es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

  • No es una mujer en edad fértil (WOCBP)
  • Una WOCBP que acepta seguir la guía anticonceptiva
• WOCBP debe aceptar usar métodos anticonceptivos aceptables durante el estudio y hasta que ya no se detecte la persistencia del fármaco del estudio en la sangre periférica: esto puede ser un período de varios años. Los métodos aceptables de control de la natalidad incluyen: condones, diafragma o capuchón cervical con espermicida, dispositivo intrauterino y anticoncepción hormonal; se recomienda utilizar una combinación de dos métodos. NOTA: Si existe el riesgo de concepción, los pacientes deben aceptar usar un método anticonceptivo altamente eficaz durante todo el estudio y durante al menos dos años después de la última administración del tratamiento del estudio.

• Prueba(s) de embarazo en suero y orina de alta sensibilidad negativa(s):

  i) dentro de las 72 horas anteriores a la asignación del estudio; ii) después del inicio del tratamiento, se realizará una prueba de embarazo para WOCBP y se interpretará antes de cada ciclo de pembrolizumab (fase de tratamiento inicial); iii) en la Evaluación de Fin de Tratamiento (EOT); y iv) siempre que exista otra sospecha de embarazo. Nota: En el caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo y debe ser negativa para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.

• Diagnóstico confirmado histológica o citológicamente de cáncer de mama triple negativo (TNBC) (receptor de estrógeno [ER] = < 1 %, receptor de progesterona [PR] = < 1 % HER2 negativo)

  • La prueba de HER2 se debe realizar en el componente invasivo utilizando un ensayo de inmunohistoquímica (IHC) validado o de hibridación in situ (ISH).

  • La tinción IHC se define como:

    • IHC 3+ si hay una tinción completa e intensa de la membrana circunferencial dentro de > 10 por ciento de las células tumorales. Todos los tumores IHC 3+ se consideran HER2 positivos
    • IHC 2+ si hay tinción de membrana circunferencial incompleta y/o débil/moderada dentro de > 10 por ciento de las células tumorales. Todos los tumores IHC 2+ se informan como HER2 equívocos
    • IHC 1+ si hay una tinción de membrana incompleta, débil o apenas perceptible dentro de > 10 por ciento de las células tumorales. Todos los tumores IHC 1+ se notifican como HER2 negativos
    • IHC 0 si (1) no se observa tinción, o (2) hay una tinción de membrana incompleta, débil o apenas perceptible dentro de < 10 por ciento de las células tumorales. Todos los tumores IHC 0 se notifican como HER2 negativos
    • La prueba de HER2 equívoca debe desencadenar la prueba refleja de HER2 usando ISH en la misma muestra o una nueva prueba (usando una muestra diferente con IHC o ISH)

  • Los resultados de ISH se definen como la proporción de amplificación génica de HER2 y la sonda de enumeración del cromosoma 17 (CEP17). Los resultados se informan como:

    • ISH positivo si la relación HER2/CEP17 es >= 2,0 y el número de copias de HER2 señales/célula es >= 4

    • El diagnóstico definitivo se realizará a la espera de más estudios en los siguientes casos:

      • Si la relación HER2/CEP17 es >= 2,0 y el número medio de copias de HER2 es < 4,0 señales/célula, negativo si se confirma al repetir la prueba
      • Si la relación HER2/CEP17 es < 2,0 y el número medio de copias de HER2 es >= 6,0 señales/célula positiva, si se confirma al repetir la prueba
      • Si la relación HER2/CEP17 es < 2,0 y el número promedio de copias de HER2 está entre >= 4,0 y < 6,0 señales/célula negativa, si se confirma al repetir la prueba
    • ISH negativo si la relación HER2/CEP17 es < 2,0 y el número promedio de copias de HER2 es < 4,0 señales/célula

• Enfermedad cerebral medible según los criterios RANO-BM modificados para incluir el punto de corte de 0,5 cm o más. Tener al menos una metástasis cerebral no tratada aprobada por un equipo de investigación que cumpla con los siguientes requisitos de tamaño:

  • >= 0,5 cm Y el doble del grosor del corte de resonancia magnética nuclear (RMN); y
  • < 3,0 cm, que es asintomático y no requiere tratamiento local en el momento de la inscripción (es decir, lesión(es) objetivo)
  • Cabe señalar que el equipo de investigación puede determinar que las lesiones >= 0,5 cm y < 3 cm no son elegibles debido a la ubicación o los síntomas. Una metástasis cerebral no tratada se define como una lesión que no está presente en el momento de la radioterapia en todo el cerebro o que no está incluida en un campo de radioterapia estereotáctica (o dentro de los 0,5 cm de una lesión tratada), o cualquier lesión que sea nueva o que haya progresado inequívocamente desde la radiación anterior. tratamiento o cirugía previa. Si se usa >= 0,5 cm, entonces la imagen de resonancia magnética debe tener un grosor de corte de 1,5 mm o menos.
• Cualquier metástasis cerebral >= 3,0 cm o que cause síntomas debe haber sido tratada previamente con terapia local (es decir, radiación o resección quirúrgica, según corresponda clínicamente) antes de la inscripción en el estudio. Cualquier lesión presente en el momento de la radioterapia total del cerebro (WBRT) o incluida en el campo de radioterapia estereotáctica (o dentro de los 5 mm de la lesión tratada) NO se considerará evaluable a menos que sea nueva o que haya progresado documentadamente desde el tratamiento.

• Se permite la radiocirugía estereotáctica (SRS) y/o la radioterapia previa >=2 semanas antes de la dosis inicial de la vacuna de células dendríticas (DC) (dejando una o más lesiones que no se radian y se usarán como lesiones diana), pero una resonancia magnética cerebral de seguimiento debe obtenerse antes de la vacuna de células dendríticas (DC) para determinar la estabilidad de las lesiones. Se permite un intervalo de al menos 4 semanas después del final de la radiación total del cerebro o para cualquier resección quirúrgica de lesiones cerebrales; un intervalo de al menos 4 semanas o 5 semividas (lo que sea más claro) después de que se permita el último agente citotóxico, dirigido, inmunoterapéutico o en investigación (antes del inicio de la vacuna DC)

  • Se permite la radiación previa a todo el cerebro si el paciente ha sido diagnosticado con metástasis cerebral progresiva y recurrente. Las lesiones previamente irradiadas se considerarían lesiones no diana
  • Las lesiones previamente resecadas o tratadas con SRS se considerarían lesiones no diana. No hay limitación de terapias locales previas a otras lesiones.
• Si el sujeto recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
• Se permite la toxicidad que no se ha recuperado a <= Grado 1 si cumple con los requisitos de inclusión para los parámetros de laboratorio (los participantes con neuropatía <= Grado 2 pueden ser elegibles)
• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación (las muestras deben recolectarse dentro de los 10 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio):
• Hemoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L
• Leucocitos: >= 3 x 10^9/L
• Recuento absoluto de neutrófilos: >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas: >= 100 x 10^9/L
• Bilirrubina total: =< 1,5 x límite superior de lo normal (LSN) O bilirrubina directa =< LSN para participantes con niveles de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (glutamato piruvato transaminasa sérica [SGPT]): =< 2,5 x límite superior normal institucional (=< 5 x ULN para participantes con hígado metástasis)
• Creatinina O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular (GFR) también se puede usar en lugar de creatinina o CrCl): ≤1,5 ​​× LSN O ≥30 ml/min para participantes con niveles de creatinina >1,5 × LSN institucional
• Índice normalizado internacional (INR) O tiempo de protrombina (PT) tiempo de tromboplastina parcial activada (APTT) = < 1,5 x ULN a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante siempre que el PT o el aPTT estén dentro del rango terapéutico del uso previsto de anticoagulantes
• Sin evidencia de enfermedad leptomeníngea
• Si el paciente toma esteroides, debe recibir una dosis de esteroides menor o igual a una dosis equivalente de prednisona de 10 mg diarios
• Esperanza de vida > 3 meses
• Inhibidores de puntos de control previos permitidos 3 semanas antes de la inscripción
• Si la enfermedad ha progresado con el tratamiento actual en el SNC, antes del consentimiento, los pacientes pueden continuar el tratamiento con anticuerpos dirigidos Her 2 (trastuzumab y pertuzumab); inhibidor de la aromatasa o tamoxifeno durante el estudio; los pacientes con cáncer de mama triple negativo pueden continuar con capecitabina, eribulina o paclitaxel mientras están en estudio según el criterio de PI
• Los pacientes con enfermedad sistémica se manejarán como se detalla en la Sección 10.1 - Los pacientes que desarrollen progresión de la enfermedad sistémica en el protocolo se manejarán como se detalla en la Sección 10.4.2

Criterio de exclusión:

• Cualquier condición que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación total del sujeto (durante toda la duración del estudio) o que, en opinión del investigador, considere que el participante es un candidato inadecuado para el estudio.
• Metástasis cerebrales sintomáticas. Cualquier síntoma neurológico presente debe haberse resuelto con terapia local en el momento de la administración de los fármacos del estudio.
• Es posible que no esté recibiendo ningún otro agente en investigación y que no haya participado en un estudio de un agente en investigación ni haya utilizado un dispositivo en investigación dentro de las 4 semanas posteriores a la primera dosis del tratamiento con la vacuna DC
• Ha recibido quimioterapia previa o terapia de molécula pequeña dirigida dentro de las 4 semanas o 5 semividas (lo que ocurra primero) antes del inicio del tratamiento (primera vacuna DC) o que no se ha recuperado (es decir, =< grado 1 o al inicio) de reacciones adversas eventos debidos a un agente administrado previamente. La radiación previa a sitios extracraneales puede completarse en cualquier momento antes del inicio de los medicamentos del estudio (primera vacuna DC) con un lavado de 2 semanas.
• Enfermedad sistémica rápidamente progresiva que podría interferir con la finalización de todas las dosis de la vacuna.
• Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida
• Antecedentes de trasplante alogénico de tejido/órgano sólido
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica que, en opinión del investigador, aumentará el riesgo para el paciente.
• Tiene una infección activa conocida de hepatitis B o hepatitis C (la prueba no es obligatoria)
• Tiene una enfermedad inmunosupresora conocida (p. virus de inmunodeficiencia humana [VIH], síndrome de inmunodeficiencia adquirida [SIDA] u otra enfermedad inmunodepresora). La prueba no es obligatoria
• Ha recibido una transfusión de sangre en las dos semanas previas a la leucoféresis
• Participantes embarazadas o amamantando activamente (las mujeres que aceptan dejar de amamantar serían elegibles)
• No quiere o no puede seguir los requisitos del protocolo
• Tamaño de la lesión cerebral >= 3 cm o con desviación significativa de la línea media o hidrocefalia obstructiva
• No se permitirá el uso de corticosteroides para controlar el edema cerebral o tratar síntomas neurológicos a menos que sea en una dosis baja, que no exceda los 10 mg de prednisona (o equivalente) por día.
• Historial de accidente cerebrovascular o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción en el estudio
• Antecedentes de neumonitis (no infecciosa)/enfermedad pulmonar intersticial que requirió esteroides, o tiene neumonitis/enfermedad pulmonar intersticial actual
• Presencia de enfermedad leptomeníngea
• Cualquier contraindicación para la resonancia magnética (es decir, pacientes con marcapasos u otros dispositivos médicos implantados de metal). Se requiere un cuestionario de seguridad de RM antes de la RM
• Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas del inicio del tratamiento del estudio con vacuna de células dendríticas (DC) y/o ha recibido SRS <2. semanas antes de la administración de la primera dosis de vacuna DC. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación, no requerir corticosteroides y no haber tenido neumonitis por radiación. Se permite un período de lavado de 1 semana para la radiación paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para enfermedades no relacionadas con el SNC
• Ha recibido una vacuna viva o una vacuna viva atenuada dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Las vacunas inyectables contra la influenza estacional están permitidas; sin embargo, las vacunas intranasales contra la influenza (p. ej., FluMist) son vacunas vivas atenuadas y no están permitidas. Se permite la administración de vacunas muertas.
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis que superan los 10 mg diarios del equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio (vacuna DC)
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o ha requerido tratamiento activo en los últimos 3 años. Nota: Los participantes con carcinoma de células basales de la piel, carcinoma de células escamosas de la piel o carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, cáncer de cuello uterino in situ) que se hayan sometido a una terapia potencialmente curativa no están excluidas

• Una WOCBP que tenga una prueba de embarazo en orina positiva dentro de las 72 horas anteriores a la asignación al estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.

  *Nota: en el caso de que hayan transcurrido 72 horas entre la prueba de detección de embarazo y la primera dosis del tratamiento del estudio, se debe realizar otra prueba de embarazo (orina o suero) y debe ser negativa para que el sujeto comience a recibir la medicación del estudio.

• Antecedentes conocidos de hepatitis B o infección activa conocida por el virus de la hepatitis C. Nota: no se requieren pruebas de hepatitis B y hepatitis C a menos que lo exija la autoridad sanitaria local
• Meningitis carcinomatosa activa conocida
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.