Dendritische celvaccins tegen Her2/Her3 en Pembrolizumab voor de behandeling van hersenmetastasen van triple-negatieve borstkanker of HER2+-borstkanker

Inclusiecriteria:

• vrouwelijke deelnemer komt in aanmerking voor deelname als ze niet zwanger is, geen borstvoeding geeft, en ten minste een van de volgende voorwaarden van toepassing is:

  • Geen vrouw in de vruchtbare leeftijd (WOCBP)
  • Een WOCBP die ermee instemt anticonceptierichtlijnen te volgen
• WOCBP moet akkoord gaan met het gebruik van aanvaardbare anticonceptiemethoden voor de duur van het onderzoek en totdat de persistentie van het onderzoeksgeneesmiddel niet langer wordt gedetecteerd in het perifere bloed: dit kan een periode van meerdere jaren zijn. Methoden voor acceptabele anticonceptie zijn onder meer: ​​​​condooms, pessarium of pessarium met zaaddodend middel, spiraaltje en hormonale anticonceptie; het wordt aanbevolen om een ​​combinatie van twee methoden te gebruiken. OPMERKING: Als er een risico op bevruchting bestaat, moeten patiënten ermee instemmen zeer effectieve anticonceptie te gebruiken gedurende de hele studie en gedurende ten minste twee jaar na de laatste toediening van de studiebehandeling.

• Negatieve zwangerschapstest(s) in serum en zeer gevoelige urine:

  i) binnen 72 uur voorafgaand aan studietoewijzing; ii) na aanvang van de behandeling zullen zwangerschapstesten worden uitgevoerd voor WOCBP en geïnterpreteerd voorafgaand aan elke cyclus van pembrolizumab (eerste behandelingsfase); iii) bij de beoordeling van het einde van de behandeling (EOT); en iv) wanneer zwangerschap anderszins wordt vermoed. Opmerking: In het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screeningszwangerschapstest en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, moet er nog een zwangerschapstest worden uitgevoerd die negatief moet zijn voordat de proefpersoon start met het ontvangen van onderzoeksmedicatie.

• Histologisch of cytologisch bevestigde diagnose van triple negatieve borstkanker (TNBC) (oestrogeenreceptor [ER] =< 1%, progesteronreceptor [PR] =< 1% HER2 negatief)

  • HER2-testen moeten worden uitgevoerd op de invasieve component met behulp van een gevalideerde immunohistochemie (IHC) of in situ hybridisatie (ISH) assay

  • IHC-kleuring wordt gedefinieerd als:

    • IHC 3+ als er volledige en intense kleuring van het omtrekmembraan is binnen > 10 procent van de tumorcellen. Alle IHC 3+ tumoren worden als HER2-positief beschouwd
    • IHC 2+ als er onvolledige en/of zwakke/matige kleuring van het omtrekmembraan is binnen > 10 procent van de tumorcellen. Alle IHC 2+ tumoren worden gerapporteerd als dubbelzinnig HER2
    • IHC 1+ als er een vage of nauwelijks waarneembare, onvolledige membraankleuring is binnen> 10 procent van de tumorcellen. Alle IHC 1+ tumoren worden gerapporteerd als HER2-negatief
    • IHC 0 als (1) geen kleuring wordt waargenomen, of (2) er een vage of nauwelijks waarneembare, onvolledige membraankleuring is binnen < 10 procent van de tumorcellen. Alle IHC 0-tumoren worden gerapporteerd als HER2-negatief
    • Twijfelachtige HER2-testen moeten reflex-HER2-testen activeren met ISH op hetzelfde monster of een nieuwe test (met een ander monster met IHC of ISH)

  • Resultaten van ISH worden gedefinieerd als de verhouding van genamplificatie van HER2 en de chromosoom 17-opsommingsprobe (CEP17). Resultaten worden gerapporteerd als:

    • ISH positief als de HER2/CEP17-ratio >= 2,0 is en het HER2-kopieeraantal signalen/cel >= 4 is

    • In de volgende gevallen zal de definitieve diagnose worden gesteld in afwachting van verdere uitwerking:

      • Als de HER2/CEP17-ratio >= 2,0 is en een gemiddeld aantal HER2-kopieën < 4,0 signalen/cel is - negatief indien bevestigd bij hertesten
      • Als de HER2/CEP17-ratio < 2,0 is en het gemiddelde aantal HER2-kopieën >= 6,0 signalen/cel positief is - indien bevestigd bij opnieuw testen
      • Als de HER2/CEP17-ratio < 2,0 is en een gemiddeld aantal HER2-kopieën ligt tussen >= 4,0 en < 6,0 signalen/cel negatief - indien bevestigd bij hertest
    • ISH negatief als de HER2/CEP17-ratio < 2,0 is en het gemiddelde aantal HER2-kopieën < 4,0 signalen/cel is

• Meetbare hersenziekte volgens RANO-BM-criteria aangepast om het afkappunt van 0,5 cm of hoger op te nemen. Laat minimaal één onbehandelde hersenmetastase goedkeuren door een onderzoeksteam dat voldoet aan de volgende omvangseisen:

  • >= 0,5 cm EN tweemaal de plakdikte van magnetische resonantiebeeldvorming (MRI); En
  • < 3,0 cm, dat is asymptomatisch en vereist geen lokale therapie op het moment van inschrijving (d.w.z. doel laesie [s])
  • Let op: laesies >= 0,5 cm en < 3 cm kunnen door het onderzoeksteam als ongeschikt worden beschouwd vanwege locatie of symptomen. Een onbehandelde hersenmetastase wordt gedefinieerd als een laesie die niet aanwezig is op het moment van volledige hersenbestraling of niet is opgenomen in een stereotactisch radiotherapieveld (of binnen 0,5 cm van een behandelde laesie), of elke laesie die nieuw is of onmiskenbaar voortschrijdt sinds eerdere bestraling. therapie of een eerdere operatie. Als >= 0,5 cm wordt gebruikt, moet de MRI-beeldvorming een plakdikte van 1,5 mm of minder hebben.
• Elke hersenmetastase >= 3,0 cm of die symptomen veroorzaakt, moet vooraf zijn behandeld met lokale therapie (d.w.z. bestraling of chirurgische resectie, zoals klinisch aangewezen) voorafgaand aan de inschrijving voor het onderzoek. Elke laesie die aanwezig is op het moment van totale hersenbestralingstherapie (WBRT) of opgenomen is in het stereotactische radiotherapieveld (of binnen 5 mm van de behandelde laesie) wordt NIET als evalueerbaar beschouwd, tenzij deze nieuw is of gedocumenteerd is dat deze is gevorderd sinds de behandeling

• Stereotactische radiochirurgie (SRS) en/of eerdere radiotherapie is toegestaan ​​>=2 weken voorafgaand aan de initiële dendritische cel (DC) vaccindosis (waarbij een of meer laesies achterblijven die niet worden bestraald en zullen worden gebruikt als doellaesies), maar een follow-up hersen-MRI moet voorafgaand aan het dendritische cel (DC) vaccin worden verkregen om de stabiliteit van de laesies te bepalen. Een interval van ten minste 4 weken na beëindiging van de bestraling van de gehele hersenen of voor eventuele chirurgische resectie van hersenletsel is toegestaan; een interval van ten minste 4 weken of 5 halfwaardetijden (welke sorteerder ook is) nadat het laatste cytotoxische, gerichte, immunotherapeutische of onderzoeksmiddel is toegestaan ​​(vóór de start van het DC-vaccin)

  • Eerdere volledige hersenbestraling is toegestaan ​​als de patiënt is gediagnosticeerd met terugkerende, progressieve hersenmetastasen. Eerder bestraalde laesies zouden worden beschouwd als niet-doellaesies
  • Eerder gereseceerde laesies of laesies die met SRS zijn behandeld, worden beschouwd als niet-doellaesies. Er is geen beperking op eerdere lokale therapieën voor andere laesies.
• Als proefpersonen een grote operatie hebben ondergaan, moeten ze voldoende zijn hersteld van de toxiciteit en/of complicaties van de ingreep voordat met de therapie wordt begonnen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
• Toxiciteit die niet is hersteld tot <= Graad 1 is toegestaan ​​als het voldoet aan de opname-eisen voor laboratoriumparameters (Deelnemers met <= Graad 2 neuropathie komen mogelijk in aanmerking)
• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd (monsters moeten binnen 10 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling worden afgenomen):
• Hemoglobine >= 9 g/dL of >= 5,6 mmol/L
• Leukocyten: >= 3 x 10^9/L
• Absoluut aantal neutrofielen: >= 1,5 x 10^9/L
• Bloedplaatjes: >= 100 x 10^9/L
• Totaal bilirubine: =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN) OF direct bilirubine =< ULN voor deelnemers met totale bilirubinewaarden > 1,5 x ULN
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT])/alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]): =< 2,5 x institutionele bovengrens van normaal (=< 5 x ULN voor deelnemers met uitzaaiingen)
• Creatinine OF Gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of CrCl): ≤1,5 ​​× ULN OF ≥30 ml/min voor deelnemer met creatininewaarden >1,5 × institutionele ULN
• Internationale genormaliseerde ratio (INR) OF protrombinetijd (PT) geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT) =< 1,5 x ULN tenzij de deelnemer antistollingstherapie krijgt zolang PT of aPTT binnen het therapeutisch bereik van het beoogde gebruik van antistollingsmiddelen ligt
• Geen bewijs van leptomeningeale ziekte
• Als de patiënt steroïden gebruikt, moet hij een dosis steroïden gebruiken die lager is dan of gelijk is aan een equivalente dosis prednison van 10 mg per dag
• Levensverwachting van > 3 maanden
• Voorafgaande checkpoint-remmers toegestaan ​​3 weken voorafgaand aan inschrijving
• Als de ziekte bij de huidige behandeling in het CZS is gevorderd, kunnen patiënten, voorafgaand aan hun toestemming, de behandeling met Her 2-gerichte antilichamen (trastuzumab en pertuzumab) voortzetten; aromataseremmer of tamoxifen tijdens het onderzoek; patiënten met triple-negatieve borstkanker mogen capecitabine, eribuline of paclitaxel blijven gebruiken tijdens de studie naar goeddunken van PI
• Patiënten met systemische ziekte zullen worden behandeld zoals beschreven in Sectie 10.1 - Patiënten die volgens het protocol systemische ziekteprogressie ontwikkelen, zullen worden behandeld zoals beschreven in Sectie 10.4.2

Uitsluitingscriteria:

• Elke omstandigheid die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verwarren, de deelname van de proefpersoon aan volledige deelname (voor de volledige duur van het onderzoek) zou kunnen belemmeren of naar de mening van de onderzoeker de deelnemer als een ongeschikte kandidaat voor het onderzoek beschouwt
• Symptomatische hersenmetastasen. Alle aanwezige neurologische symptomen moeten zijn verdwenen met lokale therapie op het moment van toediening van de onderzoeksgeneesmiddelen
• Krijgt mogelijk geen andere onderzoeksagentia en heeft mogelijk niet deelgenomen aan een onderzoek naar een onderzoeksmiddel of een onderzoeksapparaat gebruikt binnen 4 weken na de eerste dosis DC-vaccinbehandeling
• Heeft eerder chemotherapie of gerichte therapie met kleine moleculen gehad binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (wat het eerst komt) voorafgaand aan de start van de behandeling (eerste DC-vaccin) of die niet is hersteld (d.w.z. =< graad 1 of bij baseline) van bijwerkingen gebeurtenissen als gevolg van een eerder toegediend middel. Eerdere bestraling naar extracraniale plaatsen kan op elk moment voorafgaand aan de start van de onderzoeksgeneesmiddelen (eerste DC-vaccin) worden voltooid, waarbij een wash-out van 2 weken vereist is.
• Snel voortschrijdende systemische ziekte die de voltooiing van alle vaccindoses zou kunnen verstoren
• Actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangende therapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïden vervangende therapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie, enz.) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan
• Geschiedenis van allogene weefsel-/vaste orgaantransplantatie
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist en die naar de mening van de onderzoeker het risico voor de patiënt vergroot
• Heeft een bekende actieve infectie met hepatitis B of hepatitis C (testen is niet verplicht)
• Heeft een bekende immunosuppressieve ziekte (bijv. humaan immunodeficiëntievirus [hiv], verworven immunodeficiëntiesyndroom [aids] of een andere immuundepressieve ziekte). Testen is niet verplicht
• Heeft in de twee weken voorafgaand aan leukaferese een bloedtransfusie gekregen
• Zwangere of actieve borstvoeding (vrouwen die ermee instemmen om te stoppen met borstvoeding komen in aanmerking) deelnemers
• Niet bereid of niet in staat om protocolvereisten te volgen
• Hersenlaesiegrootte >= 3 cm of met significante middellijnverschuiving of obstructieve hydrocephalus
• Het gebruik van corticosteroïden om hersenoedeem onder controle te houden of neurologische symptomen te behandelen, is niet toegestaan, tenzij in een lage dosis, niet meer dan 10 mg prednison (of equivalent) per dag
• Geschiedenis van een beroerte of voorbijgaande ischemische aanval binnen 6 maanden voorafgaand aan de studie-inschrijving
• Geschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis/interstitiële longziekte waarvoor steroïden nodig waren, of heeft een huidige pneumonitis/interstitiële longziekte
• Aanwezigheid van leptomeningeale ziekte
• Elke contra-indicatie voor MRI (d.w.z. patiënten met pacemakers of andere metalen geïmplanteerde medische apparaten). Een MRI-veiligheidsvragenlijst is vereist voorafgaand aan MR-beeldvorming
• Eerdere radiotherapie heeft gekregen binnen 2 weken na start van de studiebehandeling met dendritische cel (DC) vaccin en/of SRS <2 heeft gekregen. weken voorafgaand aan de toediening van de eerste DC-vaccindosis. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten, geen corticosteroïden nodig hebben en geen stralingspneumonitis hebben gehad. Een wash-out van 1 week is toegestaan ​​voor palliatieve bestraling (=< 2 weken radiotherapie) bij niet-CZS-aandoening
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel een levend vaccin of een levend verzwakt vaccin gekregen. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan. Toediening van gedode vaccins is toegestaan.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische corticosteroïdtherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of een andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel (DC-vaccin)
• Heeft een bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of waarvoor actieve behandeling nodig was in de afgelopen 3 jaar. Opmerking: deelnemers met basaalcelcarcinoom van de huid, plaveiselcelcarcinoom van de huid of carcinoom in situ (bijv. mammacarcinoom, baarmoederhalskanker in situ) die potentieel curatieve therapie hebben ondergaan, worden niet uitgesloten

• Een WOCBP die binnen 72 uur voorafgaand aan de toewijzing van het onderzoek een positieve urinezwangerschapstest heeft. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist.

  *Opmerking: in het geval dat er 72 uur zijn verstreken tussen de screening-zwangerschapstest en de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, moet een andere zwangerschapstest (urine of serum) worden uitgevoerd en deze moet negatief zijn voordat de proefpersoon start met het ontvangen van onderzoeksmedicatie

• Bekende geschiedenis van Hepatitis B of bekende actieve hepatitis C-virusinfectie. Opmerking: testen op hepatitis B en hepatitis C is niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit
• Bekende actieve carcinomateuze meningitis
• Bekende psychiatrische of middelenmisbruikstoornissen die de samenwerking met de vereisten van het proces zouden verstoren.