Vacinas de células dendríticas contra Her2/Her3 e Pembrolizumabe para o tratamento de metástase cerebral de câncer de mama triplo negativo ou câncer de mama HER2+

Critério de inclusão:

• participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida, não estiver amamentando e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP)
  • Um WOCBP que concorda em seguir as orientações contraceptivas
• O WOCBP deve concordar em usar métodos anticoncepcionais aceitáveis ​​durante o estudo e até que a persistência do medicamento do estudo não seja mais detectada no sangue periférico: isso pode levar vários anos. Os métodos de controle de natalidade aceitáveis ​​incluem: preservativos, diafragma ou capuz cervical com espermicida, dispositivo intrauterino e contracepção hormonal; recomenda-se que seja usada uma combinação de dois métodos. NOTA: Se houver risco de concepção, as pacientes devem concordar em usar contracepção altamente eficaz durante todo o estudo e por pelo menos dois anos após a última administração do tratamento do estudo

• Soro negativo e teste(s) de gravidez de urina altamente sensível:

  i) dentro de 72 horas antes da alocação do estudo; ii) após o início do tratamento, o teste de gravidez será realizado para WOCBP e interpretado antes de cada ciclo de pembrolizumab (fase inicial do tratamento); iii) na Avaliação do Final do Tratamento (EOT); e iv) sempre que houver suspeita de gravidez. Observação: Caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo.

• Diagnóstico histológico ou citologicamente confirmado de câncer de mama triplo negativo (TNBC) (receptor de estrogênio [ER] = < 1%, receptor de progesterona [RP] = < 1% HER2 negativo)

  • O teste de HER2 deve ser realizado no componente invasivo usando um ensaio validado de imuno-histoquímica (IHC) ou de hibridização in situ (ISH)

  • A coloração IHC é definida como:

    • IHC 3+ se houver coloração completa e intensa da membrana circunferencial em > 10 por cento das células tumorais. Todos os tumores IHC 3+ são considerados HER2 positivos
    • IHC 2+ se houver coloração circunferencial da membrana incompleta e/ou fraca/moderada em > 10 por cento das células tumorais. Todos os tumores IHC 2+ são relatados como HER2 equívoco
    • IHC 1+ se houver coloração incompleta da membrana fraca ou quase imperceptível em > 10 por cento das células tumorais. Todos os tumores IHC 1+ são relatados como HER2 negativos
    • IHC 0 se (1) nenhuma coloração for observada ou (2) houver coloração incompleta da membrana fraca ou quase imperceptível em < 10 por cento das células tumorais. Todos os tumores IHC 0 são relatados como HER2 negativos
    • O teste HER2 ambíguo deve desencadear o teste reflexo HER2 usando ISH na mesma amostra ou um novo teste (usando uma amostra diferente com IHC ou ISH)

  • Os resultados de ISH são definidos como a proporção de amplificação do gene de HER2 e a sonda de enumeração do cromossomo 17 (CEP17). Os resultados são relatados como:

    • ISH positivo se a relação HER2/CEP17 for >= 2,0 e o número de sinais/célula de cópias HER2 for >= 4

    • O diagnóstico definitivo será feito enquanto se aguarda investigação adicional nos seguintes casos:

      • Se a relação HER2/CEP17 for >= 2,0 e um número médio de cópias HER2 for < 4,0 sinais/célula - negativo se confirmado em novo teste
      • Se a relação HER2/CEP17 for < 2,0 e o número médio de cópias HER2 for >= 6,0 sinais/célula positivos - se confirmado no novo teste
      • Se a relação HER2/CEP17 for < 2,0 e um número médio de cópias HER2 estiver entre >= 4,0 e < 6,0 sinais/célula negativos - se confirmado em novo teste
    • ISH negativo se a relação HER2/CEP17 for < 2,0 e o número médio de cópias de HER2 for < 4,0 sinais/célula

• Doença cerebral mensurável de acordo com os critérios RANO-BM modificados para incluir o ponto de corte de 0,5 cm ou superior. Ter pelo menos uma metástase cerebral não tratada aprovada por uma equipe de pesquisa que atenda aos seguintes requisitos de tamanho:

  • >= 0,5 cm E o dobro da espessura do corte da ressonância magnética (MRI); e
  • < 3,0 cm, que é assintomático e não requer terapia local no momento da inscrição (ou seja, lesão alvo [s])
  • É importante observar que lesões >= 0,5 cm e < 3 cm podem ser consideradas inelegíveis pela equipe de pesquisa devido à localização ou sintomas. Uma metástase cerebral não tratada é definida como uma lesão não presente no momento da radioterapia de todo o cérebro ou não incluída em um campo de radioterapia estereotáxica (ou dentro de 0,5 cm de uma lesão tratada), ou qualquer lesão que seja nova ou inequivocamente progredindo desde a radiação anterior terapia ou cirurgia prévia. Se for usado >= 0,5 cm, a imagem de ressonância magnética deve ter uma espessura de corte de 1,5 mm ou menos.
• Qualquer metástase cerebral >= 3,0 cm ou que cause sintomas deve ter sido previamente tratada com terapia local (ou seja, radiação ou ressecção cirúrgica, conforme clinicamente apropriado) antes da inscrição no estudo. Qualquer lesão presente no momento da radioterapia cerebral total (WBRT) ou incluída no campo de radioterapia estereotáxica (ou dentro de 5 mm da lesão tratada) NÃO será considerada avaliável, a menos que seja nova ou documentada como tendo progredido desde o tratamento

• A radiocirurgia estereotáxica (SRS) e/ou radioterapia prévia é permitida >= 2 semanas antes da dose inicial da vacina de células dendríticas (DC) (deixando uma ou mais lesões que não são irradiadas e serão usadas como lesões-alvo), mas uma ressonância magnética cerebral de acompanhamento deve ser obtido antes da vacina de células dendríticas (DC) para determinar a estabilidade das lesões. É permitido um intervalo de pelo menos 4 semanas após o fim da radiação cerebral total ou para qualquer ressecção cirúrgica de lesões cerebrais; um intervalo de pelo menos 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for classificador) após o último agente citotóxico, direcionado, imunoterapêutico ou experimental é permitido (antes do início da vacina DC)

  • A radiação anterior de todo o cérebro é permitida se o paciente tiver sido diagnosticado com metástase cerebral recorrente e progressiva. Lesões previamente irradiadas seriam consideradas lesões não-alvo
  • Lesões previamente ressecadas ou tratadas com SRS seriam consideradas lesões não-alvo. Não há limitação de terapias locais prévias para outras lesões.
• Se o sujeito recebeu uma cirurgia de grande porte, ele deve ter se recuperado adequadamente da toxicidade e/ou complicações da intervenção antes de iniciar a terapia
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• A toxicidade que não se recuperou para <= Grau 1 é permitida se atender aos requisitos de inclusão para parâmetros laboratoriais (participantes com <= neuropatia de Grau 2 podem ser elegíveis)
• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo (as amostras devem ser coletadas até 10 dias antes do início do tratamento do estudo):
• Hemoglobina >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L
• Leucócitos: >= 3 x 10^9/L
• Contagem absoluta de neutrófilos: >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquetas: >= 100 x 10^9/L
• Bilirrubina total: =< 1,5 x limite superior do normal (LSN) OU bilirrubina direta =< LSN para participantes com níveis de bilirrubina total > 1,5 x LSN
• Aspartato aminotransferase (AST) (transaminase glutâmico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferase (ALT) (transaminase glutamato piruvato sérica [SGPT]): =< 2,5 x limite superior institucional do normal (=< 5 x LSN para participantes com fígado metástases)
• Creatinina OU Depuração de creatinina medida ou calculada (taxa de filtração glomerular (TFG) também pode ser usada no lugar de creatinina ou CrCl): ≤1,5 ​​× LSN OU ≥30 mL/min para participantes com níveis de creatinina >1,5 × LSN institucional
• Razão normalizada internacional (INR) OU tempo de protrombina (PT) tempo de tromboplastina parcial ativado (APTT) = < 1,5 x LSN, a menos que o participante esteja recebendo terapia anticoagulante, desde que PT ou aPTT esteja dentro da faixa terapêutica de uso pretendido de anticoagulantes
• Nenhuma evidência de doença leptomeníngea
• Se o paciente estiver tomando esteróides, ele deve estar em uma dose de esteróides menor ou igual a uma dose equivalente de prednisona de 10 mg por dia
• Expectativa de vida > 3 meses
• Inibidores de checkpoint anteriores permitidos 3 semanas antes da inscrição
• Se a doença progrediu no tratamento atual no SNC, antes do consentimento, os pacientes podem continuar o tratamento com anticorpos direcionados a Her 2 (trastuzumab e pertuzumab); inibidor de aromatase ou tamoxifeno durante o estudo; pacientes com câncer de mama triplo negativo podem continuar com capecitabina, eribulina ou paclitaxel durante o estudo de acordo com o critério do PI
• Os pacientes com doença sistêmica serão tratados conforme detalhado na Seção 10.1 - Os pacientes que desenvolverem progressão da doença sistêmica no protocolo serão tratados conforme detalhado na Seção 10.4.2

Critério de exclusão:

• Qualquer condição que possa confundir os resultados do estudo, interferir na participação total do sujeito (durante todo o estudo) ou, na opinião do investigador, considerar o participante um candidato inadequado para o estudo
• Metástases cerebrais sintomáticas. Quaisquer sintomas neurológicos presentes devem ter sido resolvidos com terapia local no momento da administração dos medicamentos do estudo
• Pode não estar recebendo nenhum outro agente experimental e não pode ter participado de um estudo de um agente experimental ou usado um dispositivo experimental dentro de 4 semanas após a primeira dose do tratamento com vacina DC
• Teve quimioterapia anterior ou terapia de moléculas pequenas direcionadas dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que ocorrer primeiro) antes do início do tratamento (primeira vacina DC) ou que não se recuperou (ou seja, =< grau 1 ou na linha de base) de eventos adversos devido a um agente previamente administrado. A irradiação anterior para locais extracranianos pode ser concluída a qualquer momento antes do início dos medicamentos do estudo (primeira vacina DC) com uma pausa de 2 semanas é necessária.
• Doença sistêmica de rápida progressão que pode interferir na conclusão de todas as doses da vacina
• Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 2 anos (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico e é permitida
• Histórico de transplante alogênico de tecido/órgão sólido
• Tem uma infecção ativa que requer terapia sistêmica que, na opinião do investigador, aumentará o risco para o paciente
• Tem infecção ativa conhecida por hepatite B ou hepatite C (o teste não é obrigatório)
• Tem doença imunossupressora conhecida (p. vírus da imunodeficiência humana [HIV], síndrome da imunodeficiência adquirida [AIDS] ou outra doença imunodepressiva). O teste não é obrigatório
• Recebeu uma transfusão de sangue nas duas semanas anteriores à leucaférese
• Participantes grávidas ou amamentando ativamente (as mulheres que concordam em parar de amamentar seriam elegíveis)
• Não quer ou não consegue seguir os requisitos do protocolo
• Tamanho da lesão cerebral >= 3 cm ou com desvio significativo da linha média ou hidrocefalia obstrutiva
• O uso de corticosteróides para controlar o edema cerebral ou tratar sintomas neurológicos não será permitido, a menos que em dose baixa, não superior a 10 mg de prednisona (ou equivalente) por dia
• História de acidente vascular cerebral ou ataque isquêmico transitório dentro de 6 meses antes da inscrição no estudo
• História de pneumonite (não infecciosa)/doença pulmonar intersticial que necessitou de esteróides ou tem pneumonia/doença pulmonar intersticial atual
• Presença de doença leptomeníngea
• Qualquer contra-indicação para ressonância magnética (ou seja, pacientes com marcapassos ou outros dispositivos médicos implantados de metal). Um questionário de segurança de ressonância magnética é necessário antes da imagem de ressonância magnética
• Recebeu radioterapia prévia dentro de 2 semanas do início do tratamento do estudo com vacina de células dendríticas (DC) e/ou recebeu SRS <2. semanas antes da administração da primeira dose da vacina DC. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação, não necessitar de corticosteróides e não ter tido pneumonia por radiação. Uma lavagem de 1 semana é permitida para radiação paliativa (= < 2 semanas de radioterapia) para doença não do SNC
• Recebeu uma vacina viva ou vacina viva atenuada dentro de 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo. Vacinas contra influenza sazonal para injeção são permitidas; no entanto, as vacinas intranasais contra influenza (por exemplo, FluMist) são vacinas vivas atenuadas e não são permitidas. A administração de vacinas mortas é permitida.
• Tem um diagnóstico de imunodeficiência ou está recebendo terapia crônica com esteróides sistêmicos (em dosagem superior a 10 mg diários de equivalente de prednisona) ou qualquer outra forma de terapia imunossupressora dentro de 7 dias antes da primeira dose do medicamento do estudo (vacina DC)
• Tem uma malignidade adicional conhecida que está progredindo ou exigiu tratamento ativo nos últimos 3 anos. Nota: Participantes com carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou carcinoma in situ (p. carcinoma de mama, câncer cervical in situ) que foram submetidos a terapia potencialmente curativa não são excluídos

• Um WOCBP que tem um teste de gravidez de urina positivo dentro de 72 horas antes da alocação do estudo. Se o teste de urina for positivo ou não puder ser confirmado como negativo, será necessário um teste de gravidez sérico.

  *Observação: caso tenham se passado 72 horas entre o teste de triagem de gravidez e a primeira dose do tratamento do estudo, outro teste de gravidez (urina ou soro) deve ser realizado e deve ser negativo para que o sujeito comece a receber a medicação do estudo

• História conhecida de hepatite B ou infecção ativa conhecida pelo vírus da hepatite C. Nota: nenhum teste para Hepatite B e Hepatite C é necessário, a menos que exigido pela autoridade de saúde local
• Meningite carcinomatosa ativa conhecida
• Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.