Vaccins à cellules dendritiques contre Her2/Her3 et le pembrolizumab pour le traitement des métastases cérébrales du cancer du sein triple négatif ou du cancer du sein HER2+

Critère d'intégration:

• la participante est éligible pour participer si elle n'est pas enceinte, n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

  • Pas une femme en âge de procréer (WOCBP)
  • Un WOCBP qui accepte de suivre les conseils en matière de contraception
• WOCBP doit accepter d'utiliser des méthodes contraceptives acceptables pendant la durée de l'étude et jusqu'à ce que la persistance du médicament à l'étude ne soit plus détectée dans le sang périphérique : cela peut prendre plusieurs années. Les méthodes de contraception acceptables comprennent : les préservatifs, le diaphragme ou la cape cervicale avec spermicide, le dispositif intra-utérin et la contraception hormonale ; il est recommandé d'utiliser une combinaison de deux méthodes. REMARQUE : Si le risque de conception existe, les patientes doivent accepter d'utiliser une contraception hautement efficace tout au long de l'étude et pendant au moins deux ans après la dernière administration du traitement à l'étude.

• Sérum négatif et test(s) de grossesse urinaire très sensible :

  i) dans les 72 heures précédant l'attribution des études ; ii) après le début du traitement, un test de grossesse sera effectué pour le WOCBP et interprété avant chaque cycle de pembrolizumab (phase de traitement initiale) ; iii) à l'évaluation de fin de traitement (EOT); et iv) chaque fois qu'une grossesse est suspectée. Remarque : Si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.

• Diagnostic confirmé histologiquement ou cytologiquement de cancer du sein triple négatif (TNBC) (récepteur aux œstrogènes [ER] =< 1%, récepteur à la progestérone [PR] =< 1% HER2 négatif)

  • Le test HER2 doit être effectué sur le composant invasif à l'aide d'un test validé d'immunohistochimie (IHC) ou d'hybridation in situ (ISH)

  • La coloration IHC est définie comme :

    • IHC 3+ s'il y a une coloration complète et intense de la membrane circonférentielle dans > 10 % des cellules tumorales. Toutes les tumeurs IHC 3+ sont considérées comme HER2 positives
    • IHC 2+ en cas de coloration incomplète et/ou faible/modérée de la membrane circonférentielle dans > 10 % des cellules tumorales. Toutes les tumeurs IHC 2+ sont rapportées comme HER2 équivoques
    • IHC 1+ s'il y a une coloration membranaire incomplète ou à peine perceptible dans > 10 % des cellules tumorales. Toutes les tumeurs IHC 1+ sont signalées comme HER2 négatives
    • IHC 0 si (1) aucune coloration n'est observée, ou (2) il y a une coloration membranaire incomplète ou à peine perceptible dans < 10 % des cellules tumorales. Toutes les tumeurs IHC 0 sont rapportées comme HER2 négatives
    • Un test HER2 équivoque doit déclencher un test HER2 réflexe en utilisant ISH sur le même échantillon ou un nouveau test (en utilisant un échantillon différent avec IHC ou ISH)

  • Les résultats de l'ISH sont définis comme le rapport d'amplification génique de HER2 et de la sonde d'énumération du chromosome 17 (CEP17). Les résultats sont rapportés comme suit :

    • ISH positif si le rapport HER2/CEP17 est >= 2,0, et le nombre de copies HER2 signaux/cellule est >= 4

    • Le diagnostic définitif sera rendu en attendant un examen plus approfondi dans les cas suivants :

      • Si le rapport HER2/CEP17 est >= 2,0 et un nombre moyen de copies HER2 est < 4,0 signaux/cellule - négatif si confirmé lors d'un nouveau test
      • Si le rapport HER2/CEP17 est < 2,0 et que le nombre moyen de copies HER2 est >= 6,0 signaux/cellule positive - si confirmé lors d'un nouveau test
      • Si le rapport HER2/CEP17 est < 2,0 et un nombre moyen de copies HER2 est entre >= 4,0 et < 6,0 signaux/cellules négatives - si confirmé lors du nouveau test
    • ISH négatif si le rapport HER2/CEP17 est < 2,0 et le nombre moyen de copies HER2 est < 4,0 signaux/cellule

• Maladie cérébrale mesurable selon les critères RANO-BM modifiés pour inclure le seuil de 0,5 cm ou plus. Avoir au moins une métastase cérébrale non traitée approuvée par une équipe de recherche qui répond aux exigences de taille suivantes :

  • >= 0,5 cm ET deux fois l'épaisseur de tranche d'imagerie par résonance magnétique (IRM) ; et
  • < 3,0 cm, qui est asymptomatique et ne nécessite pas de traitement local au moment de l'inscription (c.-à-d. lésion(s) cible(s))
  • Il convient de noter que les lésions> = 0,5 cm et <3 cm peuvent être jugées inéligibles par l'équipe de recherche en raison de leur emplacement ou de leurs symptômes. Une métastase cérébrale non traitée est définie comme une lésion non présente au moment de la radiothérapie du cerveau entier ou non incluse dans un champ de radiothérapie stéréotaxique (ou à moins de 0,5 cm d'une lésion traitée), ou toute lésion nouvelle ou évoluant sans équivoque depuis une radiothérapie antérieure. thérapie ou chirurgie antérieure. Si> = 0,5 cm est utilisé, l'imagerie IRM doit avoir une épaisseur de tranche de 1,5 mm ou moins doit être utilisée.
• Toute métastase cérébrale >= 3,0 cm ou provoquant des symptômes doit avoir été préalablement traitée avec une thérapie locale (c.-à-d. radiothérapie ou résection chirurgicale, selon le cas sur le plan clinique) avant l'inscription à l'étude. Toute lésion présente au moment de la radiothérapie du cerveau entier (WBRT) ou incluse dans le champ de radiothérapie stéréotaxique (ou à moins de 5 mm de la lésion traitée) ne sera PAS considérée comme évaluable à moins qu'elle ne soit nouvelle ou documentée comme ayant progressé depuis le traitement

• La radiochirurgie stéréotaxique (SRS) et/ou la radiothérapie antérieure sont autorisées >= 2 semaines avant la dose initiale de vaccin contre les cellules dendritiques (DC) (laissant une ou plusieurs lésions qui ne sont pas irradiées et seront utilisées comme lésions cibles) mais une IRM cérébrale de suivi doit être obtenu avant le vaccin sur cellules dendritiques (DC) pour déterminer la stabilité des lésions. Un intervalle d'au moins 4 semaines après la fin de l'irradiation du cerveau entier ou pour toute résection chirurgicale des lésions cérébrales est autorisé ; un intervalle d'au moins 4 semaines ou 5 demi-vies (selon le trieur) après que le dernier agent cytotoxique, ciblé, immunothérapeutique ou expérimental est autorisé (avant le début du vaccin DC)

  • Une radiothérapie antérieure du cerveau entier est autorisée si le patient a reçu un diagnostic de métastases cérébrales récurrentes et progressives. Les lésions précédemment irradiées seraient considérées comme des lésions non ciblées
  • Les lésions précédemment réséquées ou celles traitées par SRS seraient considérées comme des lésions non cibles. Il n'y a aucune limitation sur les traitements locaux antérieurs à d'autres lésions.
• Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure, il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
• La toxicité qui n'a pas récupéré à <= Grade 1 est autorisée si elle répond aux exigences d'inclusion pour les paramètres de laboratoire (les participants avec une neuropathie <= Grade 2 peuvent être éligibles)
• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous (les échantillons doivent être prélevés dans les 10 jours précédant le début du traitement à l'étude) :
• Hémoglobine >= 9 g/dL ou >= 5,6 mmol/L
• Leucocytes : >= 3 x 10^9/L
• Nombre absolu de neutrophiles : >= 1,5 x 10^9/L
• Plaquettes : >= 100 x 10^9/L
• Bilirubine totale : =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN) OU bilirubine directe =< LSN pour les participants ayant des taux de bilirubine totale > 1,5 x LSN
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT])/alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) : < 2,5 x limite supérieure institutionnelle de la normale (= < 5 x LSN pour les participants atteints d'insuffisance hépatique métastases)
• Créatinine OU Clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire (DFG) peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la CrCl) : ≤ 1,5 × LSN OU ≥ 30 mL/min pour les participants ayant des taux de créatinine > 1,5 × la LSN institutionnelle
• Rapport international normalisé (INR) OU temps de prothrombine (PT) temps de thromboplastine partielle activé (APTT) = < 1,5 x LSN sauf si le participant reçoit un traitement anticoagulant tant que le PT ou l'aPTT se situe dans la plage thérapeutique de l'utilisation prévue des anticoagulants
• Aucun signe de maladie leptoméningée
• Si le patient prend des stéroïdes, il doit prendre une dose de stéroïdes inférieure ou égale à une dose équivalente de prednisone de 10 mg par jour
• Espérance de vie > 3 mois
• Les inhibiteurs de points de contrôle antérieurs sont autorisés 3 semaines avant l'inscription
• Si la maladie a progressé avec le traitement en cours dans le SNC, avant le consentement, les patients peuvent poursuivre le traitement par anticorps dirigé contre Her 2 (trastuzumab et pertuzumab) ; inhibiteur de l'aromatase ou tamoxifène pendant l'étude ; les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif peuvent continuer la capécitabine, l'éribuline ou le paclitaxel pendant l'étude à la discrétion de l'IP
• Les patients atteints d'une maladie systémique seront pris en charge comme indiqué à la section 10.1 - Les patients qui développent une progression de la maladie systémique sur le protocole seront pris en charge comme indiqué à la section 10.4.2

Critère d'exclusion:

• Toute condition qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du sujet pour une pleine participation (pour toute la durée de l'étude) ou de l'avis de l'investigateur considère le participant comme un candidat inadapté à l'étude
• Métastases cérébrales symptomatiques. Tout symptôme neurologique présent doit avoir disparu avec un traitement local au moment de l'administration des médicaments à l'étude
• Ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux et ne pas avoir participé à une étude d'un agent expérimental ou utiliser un dispositif expérimental dans les 4 semaines suivant la première dose de traitement par le vaccin DC
• A déjà reçu une chimiothérapie ou une thérapie ciblée par petites molécules dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la première éventualité) avant le début du traitement (premier vaccin DC) ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire =< grade 1 ou au départ) d'un effet indésirable événements dus à un agent précédemment administré. La radiothérapie antérieure aux sites extracrâniens peut être complétée à tout moment avant le début des médicaments à l'étude (premier vaccin DC) avec un lavage de 2 semaines est nécessaire.
• Maladie systémique à évolution rapide qui pourrait interférer avec l'achèvement de toutes les doses de vaccin
• Maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire, etc.) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée
• Antécédents de greffe allogénique de tissus/organes solides
• A une infection active nécessitant un traitement systémique qui, de l'avis de l'investigateur, augmentera le risque pour le patient
• A une infection active connue de l'hépatite B ou de l'hépatite C (le test n'est pas obligatoire)
• A une maladie immunosuppressive connue (par ex. virus de l'immunodéficience humaine [VIH], syndrome d'immunodéficience acquise [SIDA] ou autre maladie immunodépressive). Le test n'est pas obligatoire
• A reçu une transfusion sanguine dans les deux semaines précédant la leucaphérèse
• Participants enceintes ou allaitantes (les femmes qui acceptent d'arrêter d'allaiter seraient éligibles)
• Refus ou incapacité de suivre les exigences du protocole
• Taille de la lésion cérébrale > 3 cm ou avec déplacement important de la ligne médiane ou hydrocéphalie obstructive
• L'utilisation de corticoïdes pour contrôler l'œdème cérébral ou traiter les symptômes neurologiques ne sera autorisée qu'à faible dose, sans dépasser 10 mg de prednisone (ou équivalent) par jour
• Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'accident ischémique transitoire dans les 6 mois précédant l'inscription à l'étude
• Antécédents de pneumonie (non infectieuse)/maladie pulmonaire interstitielle nécessitant des stéroïdes, ou a actuellement une pneumonie/maladie pulmonaire interstitielle
• Présence d'une maladie leptoméningée
• Toute contre-indication à l'IRM (c'est-à-dire les patients porteurs de stimulateurs cardiaques ou d'autres dispositifs médicaux implantés en métal). Un questionnaire de sécurité IRM est requis avant l'imagerie IRM
• A reçu une radiothérapie antérieure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude avec le vaccin à cellules dendritiques (DC) et/ou a reçu un SRS <2. semaines avant l'administration de la première dose de vaccin DC. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux radiations, ne pas avoir besoin de corticostéroïdes et ne pas avoir eu de pneumopathie radique. Un sevrage d'une semaine est autorisé pour la radiothérapie palliative (=< 2 semaines de radiothérapie) en cas de maladie non liée au SNC
• A reçu un vaccin vivant ou un vaccin vivant atténué dans les 30 jours précédant la première dose du médicament à l'étude. Les vaccins antigrippaux saisonniers pour injection sont autorisés; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (par exemple, FluMist) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés. L'administration de vaccins tués est autorisée.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose du médicament à l'étude (vaccin DC)
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou a nécessité un traitement actif au cours des 3 dernières années. Remarque : les participants atteints d'un carcinome basocellulaire de la peau, d'un carcinome épidermoïde de la peau ou d'un carcinome in situ (par ex. carcinome du sein, cancer du col de l'utérus in situ) qui ont subi un traitement potentiellement curatif ne sont pas exclus

• Un WOCBP qui a un test de grossesse urinaire positif dans les 72 heures précédant l'attribution de l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire.

  *Remarque : si 72 heures se sont écoulées entre le test de grossesse de dépistage et la première dose du traitement à l'étude, un autre test de grossesse (urine ou sérum) doit être effectué et doit être négatif pour que le sujet puisse commencer à recevoir le médicament à l'étude.

• Antécédents connus d'hépatite B ou d'infection active connue par le virus de l'hépatite C. Remarque : aucun test de dépistage de l'hépatite B et de l'hépatite C n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales
• Méningite carcinomateuse active connue
• Troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai.