Dendritesejtes vakcinák Her2/Her3 és pembrolizumab ellen hármas negatív emlőrákból vagy HER2+ mellrákból származó agyi áttétek kezelésére

Bevételi kritériumok:

• női résztvevő akkor jogosult a részvételre, ha nem terhes, nem szoptat, és az alábbi feltételek közül legalább egy teljesül:

  • Nem fogamzóképes nő (WOCBP)
  • Egy WOCBP, aki vállalja, hogy követi a fogamzásgátló útmutatást
• A WOCBP-nek bele kell egyeznie, hogy elfogadható születésszabályozási módszereket alkalmazzon a vizsgálat időtartama alatt, és mindaddig, amíg a perifériás vérben már nem mutatják ki a vizsgált gyógyszer fennmaradását: ez több évig is eltarthat. Az elfogadható fogamzásgátlás módszerei a következők: óvszer, rekeszizom vagy méhnyak sapka spermiciddel, méhen belüli eszköz és hormonális fogamzásgátlás; két módszer kombinációja javasolt. MEGJEGYZÉS: Ha fennáll a fogamzás kockázata, a betegeknek bele kell egyezniük, hogy rendkívül hatékony fogamzásgátlást alkalmaznak a vizsgálat teljes ideje alatt, és az utolsó vizsgálati kezelés beadását követő legalább két évig.

• Negatív szérum és nagyon érzékeny vizelet terhességi teszt(ek):

  i) a tanulmányi kiosztást megelőző 72 órán belül; ii) a kezelés megkezdését követően terhességi tesztet végeznek a WOCBP-re, és minden pembrolizumab ciklus előtt (Kezdő kezelési fázis) értelmezik; iii. a kezelés végén (EOT) végzett értékeléskor; és iv. ha egyébként terhesség gyanúja merül fel. Megjegyzés: Abban az esetben, ha 72 óra telt el a szűrő terhességi teszt és a vizsgálati kezelés első adagja között, újabb terhességi tesztet kell végezni, amelynek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany elkezdhesse a vizsgálati gyógyszeres kezelést.

• Hármas negatív emlőrák (TNBC) szövettani vagy citológiailag igazolt diagnózisa (ösztrogén receptor [ER] = < 1%, progeszteron receptor [PR] = < 1% HER2 negatív)

  • A HER2-tesztet az invazív komponensen kell elvégezni validált immunhisztokémiai (IHC) vagy in situ hibridizációs (ISH) vizsgálattal.

  • Az IHC festés a következőképpen definiálható:

    • IHC 3+, ha a tumorsejtek több mint 10 százalékán belül teljes és intenzív kerületi membránfestés van. Minden IHC 3+ tumor HER2 pozitívnak minősül
    • IHC 2+, ha hiányos és/vagy gyenge/mérsékelt, kerületi membránfestődés van a tumorsejtek több mint 10 százalékán belül. Valamennyi IHC 2+ tumorról HER2-nek bizonyultak
    • IHC 1+, ha a tumorsejtek több mint 10 százalékán belül halvány vagy alig észrevehető, hiányos membránfestés van. Minden IHC 1+ daganat HER2 negatívként jelent meg
    • IHC 0, ha (1) nem figyelhető meg festődés, vagy (2) halvány vagy alig észrevehető, hiányos membránfestődés a tumorsejtek kevesebb mint 10 százalékán belül. Minden IHC 0 daganat HER2 negatívként jelent meg
    • A kétértelmű HER2-teszt kiváltja a reflex HER2-tesztet ISH-val ugyanazon a mintán, vagy egy új tesztet (egy másik mintát használva IHC-vel vagy ISH-val)

  • Az ISH eredményeit a HER2 és a 17. kromoszóma numerációs próba (CEP17) génamplifikációjának arányaként határozzuk meg. Az eredményeket a következőképpen közöljük:

    • ISH pozitív, ha a HER2/CEP17 arány >= 2,0, és a HER2 kópiaszám jel/sejt >= 4

    • A végleges diagnózis a további feldolgozásig a következő esetekben történik:

      • Ha a HER2/CEP17 arány >= 2,0 és az átlagos HER2 kópiaszám < 4.0 jel/sejt - negatív, ha az újratesztelés megerősíti
      • Ha a HER2/CEP17 arány < 2,0, és az átlagos HER2 kópiaszám >= 6,0 jel/sejt pozitív - ha az újratesztelés megerősíti
      • Ha a HER2/CEP17 arány < 2,0, és az átlagos HER2 kópiaszám >= 4,0 és < 6,0 jel/sejt között negatív - ha az újratesztelés megerősíti
    • ISH negatív, ha a HER2/CEP17 arány < 2,0 és az átlagos HER2 kópiaszám < 4,0 jel/sejt

• Mérhető agybetegség a RANO-BM kritériumok szerint, úgy módosították, hogy tartalmazza a 0,5 cm-es vagy annál magasabb vágási pontot. Legalább egy kezeletlen agyi áttéttel rendelkezzen, amelyet egy kutatócsoport jóváhagyott, és amely megfelel a következő méretkövetelményeknek:

  • >= 0,5 cm ÉS kétszerese a mágneses rezonancia képalkotás (MRI) szeletvastagságának; és
  • < 3,0 cm, ami tünetmentes, és nem igényel helyi terápiát a beiratkozáskor (pl. céllézió(k)
  • Megjegyzendő, hogy a 0,5 cm-nél nagyobb és 3 cm-nél kisebb léziókat a kutatócsoport hely vagy tünetek miatt alkalmatlannak találhatja. Kezeletlen agyi áttétnek minősül az a lézió, amely a teljes agyi sugárterápia idején nem volt jelen, vagy nem szerepel a sztereotaktikus sugárterápiás területen (vagy a kezelt léziótól számított 0,5 cm-en belül), vagy bármely olyan elváltozás, amely új vagy egyértelműen előrehaladott a korábbi besugárzás óta. terápia vagy korábbi műtét. Ha >= 0,5 cm-t használunk, akkor az MRI képalkotásnak legfeljebb 1,5 mm-es szeletvastagságúnak kell lennie.
• Minden olyan agyi áttétet, amely 3,0 cm-nél nagyobb, vagy tüneteket okoz, előzetesen helyi terápiával (pl. besugárzás vagy műtéti reszekció, ha klinikailag megfelelő) a vizsgálatba való felvétel előtt. A teljes agyi sugárterápia (WBRT) idején vagy a sztereotaxiás sugárterápiás területen (vagy a kezelt elváltozástól számított 5 mm-en belül) lévő bármely elváltozás NEM tekinthető értékelhetőnek, kivéve, ha új vagy dokumentált, hogy a kezelés óta előrehaladott.

• Sztereotaktikus sugársebészet (SRS) és/vagy korábbi sugárterápia megengedett >=2 héttel a Dendritic Cell (DC) vakcina kezdeti dózisa előtt (egy vagy több léziót hagyva, amelyeket nem sugároznak be, és céllézióként használnak majd), de egy nyomon követő agyi MRI. dendritesejtes (DC) vakcina beadása előtt be kell szerezni a léziók stabilitásának meghatározásához. A teljes agy besugárzása vagy az agyi elváltozások bármilyen sebészeti eltávolítása után legalább 4 hetes intervallum megengedett; az utolsó citotoxikus, célzott, immunterápiás vagy vizsgálati szer után legalább 4 hét vagy 5 felezési idő (amelyik a válogatás) megengedett (a DC vakcina megkezdése előtt)

  • Korábbi teljes agyi besugárzás megengedett, ha a betegnél visszatérő, progresszív agyi áttétet diagnosztizáltak. A korábban besugárzott elváltozások nem célpont elváltozásoknak minősülnek
  • A korábban reszekált vagy SRS-sel kezelt elváltozások nem célpont elváltozásnak minősülnek. Nincs korlátozás az egyéb léziókra vonatkozó korábbi helyi terápiákra.
• Ha az alany jelentős műtéten esett át, a kezelés megkezdése előtt megfelelően felépülnie kell a beavatkozás toxicitásából és/vagy szövődményeiből.
• Az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménye 0 vagy 1
• A toxicitás, amely nem állt helyre <=1. fokozatra, megengedett, ha megfelel a laboratóriumi paraméterekre vonatkozó felvételi követelményeknek (<= 2. fokozatú neuropátiában szenvedő résztvevők jogosultak lehetnek)
• A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint (a mintákat a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 10 napon belül kell venni):
• Hemoglobin >= 9 g/dl vagy >= 5,6 mmol/l
• Leukociták: >= 3 x 10^9/l
• Abszolút neutrofilszám: >= 1,5 x 10^9/l
• Vérlemezkék: >= 100 x 10^9/l
• Összes bilirubin: =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN) VAGY direkt bilirubin =< ULN azoknál a résztvevőknél, akiknél az összbilirubinszint > 1,5-szerese a normálérték felső határának
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT])/alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]): =< 2,5-szerese a normál intézményi felső határának (=<5-szorosa a normálérték felső határának a májban szenvedő résztvevőknél metasztázisok)
• Kreatinin VAGY Mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris szűrési ráta (GFR) is használható kreatinin vagy CrCl helyett): ≤1,5 ​​× ULN VAGY ≥30 ml/perc olyan résztvevők esetében, akiknél a kreatininszint >1,5 × intézményi ULN
• Nemzetközi normalizált arány (INR) VAGY protrombin idő (PT) aktivált parciális tromboplasztin idő (APTT) = < 1,5 x ULN, kivéve, ha a résztvevő antikoaguláns kezelést kap, amíg a PT vagy aPTT az antikoagulánsok tervezett felhasználásának terápiás tartományán belül van
• Nincs bizonyíték leptomeningealis betegségre
• Ha a beteg szteroidokat szed, napi 10 mg-os prednizon dózissal egyenértékű vagy annál kisebb szteroid adagot kell kapnia.
• Várható élettartam > 3 hónap
• A beiratkozás előtt 3 héttel az előzetes ellenőrzőpont-gátlók engedélyezettek
• Ha a betegség a jelenlegi központi idegrendszeri kezelés hatására előrehaladt, a betegek beleegyezése előtt folytathatják a Her 2 irányított antitestkezelést (trastuzumab és pertuzumab); aromatáz inhibitor vagy tamoxifen a vizsgálat alatt; A hármas negatív emlőrákban szenvedő betegek a PI mérlegelése szerint folytathatják a capecitabin, eribulin vagy paclitaxel szedését a vizsgálat alatt
• A szisztémás betegségben szenvedő betegek kezelése a 10.1. szakaszban részletezett módon történik. Azokat a betegeket, akiknél a protokoll szerint szisztémás betegség progressziója alakul ki, a 10.4.2. szakaszban leírtak szerint kell kezelni.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen körülmény, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, akadályozhatja az alany teljes részvételét (a vizsgálat teljes időtartama alatt), vagy a vizsgáló véleménye szerint a résztvevőt alkalmatlan jelöltnek tartja a vizsgálatra.
• Tünetekkel járó agyi metasztázisok. A jelenlévő neurológiai tüneteknek helyi terápiával meg kell oldódniuk a vizsgálati gyógyszerek beadásának időpontjáig
• Előfordulhat, hogy nem kap semmilyen más vizsgálati szert, és nem vett részt egy vizsgált anyaggal végzett vizsgálatban vagy nem használt vizsgálati eszközt a DC vakcina első adagját követő 4 héten belül
• Korábban kemoterápiában vagy célzott kismolekulájú terápiában részesült a kezelés megkezdése előtt (az első DC vakcina) 4 héten belül vagy 5 felezési időn belül (amelyik hamarabb van), vagy aki nem gyógyult meg (azaz =< 1. fokozat vagy a kiinduláskor) a nemkívánatos állapotból korábban beadott szer miatti események. Az extracranialis területek korábbi besugárzása bármikor befejezhető a vizsgálati gyógyszerek (első DC vakcina) megkezdése előtt, 2 hetes kimosás szükséges.
• Gyorsan előrehaladó szisztémás betegség, amely megzavarhatja az összes vakcina adag beadását
• Aktív autoimmun betegség, amely az elmúlt 2 évben szisztémás kezelést igényelt (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén stb.) nem minősül szisztémás kezelésnek, és megengedett
• Allogén szövet/szilárd szerv transzplantáció története
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel, ami a vizsgáló véleménye szerint növeli a beteg kockázatát
• Ismert aktív hepatitis B vagy hepatitis C fertőzése (a tesztelés nem kötelező)
• Ismert immunszuppresszív betegsége van (pl. humán immunhiány vírus [HIV], szerzett immunhiányos szindróma [AIDS] vagy más immundepressziós betegség). A tesztelés nem kötelező
• A leukaferézist megelőző két hétben vérátömlesztést kapott
• Terhes vagy aktívan szoptató résztvevők (azok a nők, akik beleegyeznek abba, hogy abbahagyják a szoptatást, támogathatók).
• Nem hajlandó vagy nem tudja követni a protokollkövetelményeket
• Az agyi elváltozás mérete >= 3 cm, vagy jelentős középvonali eltolódással vagy obstruktív hydrocephalussal
• A kortikoszteroidok alkalmazása az agyödéma szabályozására vagy a neurológiai tünetek kezelésére csak kis dózisban megengedett, amely nem haladja meg a napi 10 mg prednizont (vagy azzal egyenértékűt)
• Az anamnézisben szereplő stroke vagy átmeneti ischaemiás roham a vizsgálatba való felvételt megelőző 6 hónapon belül
• Az anamnézisben szereplő (nem fertőző) tüdőgyulladás / intersticiális tüdőbetegség, amely szteroidokat igényelt, vagy jelenleg van tüdőgyulladása / intersticiális tüdőbetegsége
• Leptomeningealis betegség jelenléte
• Bármilyen ellenjavallat az MRI-re (azaz pacemakerrel vagy más fémbeültetett orvosi eszközzel rendelkező betegek). MRI biztonsági kérdőív szükséges az MR képalkotás előtt
• A dendritesejtes (DC) vakcinával végzett vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül előzetes sugárkezelésben részesült és/vagy SRS <2-t kapott. héttel az első DC vakcina adag beadása előtt. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból, nem kell kortikoszteroidokat szedniük, és nem kellett tüdőgyulladásban szenvedniük. A nem központi idegrendszeri betegségek palliatív besugárzása esetén (=< 2 hét sugárkezelés) 1 hetes kimosás megengedett
• Élő vakcinát vagy élő attenuált vakcinát kapott a vizsgált gyógyszer első adagja előtt 30 napon belül. A szezonális influenza elleni védőoltások beadása megengedett; az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist) azonban élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek. Elölt vakcinák beadása megengedett.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiát kap (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgált gyógyszer (DC vakcina) első adagját megelőző 7 napon belül.
• Ismert további rosszindulatú daganata, amely előrehaladott vagy aktív kezelést igényelt az elmúlt 3 évben. Megjegyzés: Bőr bazálissejtes karcinómában, bőrlaphámrákban vagy in situ karcinómában szenvedők (pl. emlőkarcinóma, méhnyakrák in situ), amelyek potenciálisan gyógyító terápián estek át, nincsenek kizárva

• Egy WOCBP, akinek a vizelet terhességi tesztje pozitív a vizsgálat elosztása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség.

  *Megjegyzés: abban az esetben, ha 72 óra telt el a terhességi szűrési teszt és a vizsgálati kezelés első adagja között, újabb terhességi tesztet (vizelet vagy szérum) kell végezni, amelynek negatívnak kell lennie ahhoz, hogy az alany elkezdhesse a vizsgálati gyógyszeres kezelést.

• Ismert hepatitis B vagy ismert aktív hepatitis C vírusfertőzés. Megjegyzés: nincs szükség hepatitis B és Hepatitis C vizsgálatra, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő
• Ismert aktív karcinómás agyhártyagyulladás
• Ismert pszichiátriai vagy kábítószer-használati zavarok, amelyek megzavarják a vizsgálat követelményeivel való együttműködést.