Dendriittisolurokotteet Her2/Her3- ja pembrolitsumabia vastaan ​​kolminkertaisen negatiivisen rintasyövän tai HER2+-rintasyövän aivometastaasien hoitoon

Sisällyttämiskriteerit:

• naispuolinen osallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana, ei imetä ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

  • Ei hedelmällisessä iässä oleva nainen (WOCBP)
  • WOCBP, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita
• WOCBP:n on suostuttava käyttämään hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä tutkimuksen ajan ja kunnes tutkimuslääkkeen pysyvyyttä ei enää havaita perifeerisestä verestä: tämä voi kestää useita vuosia. Menetelmiä hyväksyttävää ehkäisyä varten ovat: kondomit, pallea tai kohdunkaulan korkki spermisidillä, kohdunsisäinen laite ja hormonaalinen ehkäisy; on suositeltavaa käyttää kahden menetelmän yhdistelmää. HUOMAA: Jos hedelmöittymisriski on olemassa, potilaiden on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä koko tutkimuksen ajan ja vähintään kahden vuoden ajan viimeisen tutkimushoidon jälkeen.

• Negatiivinen seerumi ja erittäin herkkä virtsa raskaustesti(t):

  i) 72 tunnin sisällä ennen tutkimusten jakamista; ii) hoidon aloittamisen jälkeen tehdään raskaustesti WOCBP:n varalta ja tulkitaan ennen jokaista pembrolitsumabisykliä (hoidon aloitusvaihe); iii) hoidon lopussa (EOT) -arvioinnissa; ja iv) aina kun raskautta muuten epäillään. Huomautus: Jos seulontaraskaustestin ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä on kulunut 72 tuntia, on suoritettava toinen raskaustesti, jonka tulee olla negatiivinen, jotta koehenkilö voi aloittaa tutkimuslääkityksen.

• Histologisesti tai sytologisesti vahvistettu kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä (TNBC) (estrogeenireseptori [ER] = < 1%, progesteronireseptori [PR] = < 1 % HER2 negatiivinen)

  • HER2-testi tulee suorittaa invasiiviselle komponentille validoitua immunohistokemiaa (IHC) tai in situ hybridisaatiota (ISH) käyttäen.

  • IHC-värjäys määritellään seuraavasti:

    • IHC 3+, jos kalvon värjäytyminen on täydellistä ja voimakasta yli 10 prosentin sisällä kasvainsoluista. Kaikkia IHC 3+ -tuumoreita pidetään HER2-positiivisina
    • IHC 2+, jos kalvovärjäytyminen on epätäydellistä ja/tai heikkoa/kohtalaista yli 10 prosentin sisällä kasvainsoluista. Kaikki IHC 2+ -kasvaimet raportoidaan HER2-kielteisinä
    • IHC 1+, jos kalvovärjäytyminen on heikkoa tai tuskin havaittavissa olevaa epätäydellistä yli 10 prosentissa kasvainsoluista. Kaikki IHC 1+ -kasvaimet raportoidaan HER2-negatiivisiksi
    • IHC 0, jos (1) värjäytymistä ei havaita tai (2) kalvovärjäytyminen on heikkoa tai tuskin havaittavissa olevaa, epätäydellistä alle 10 prosentissa kasvainsoluista. Kaikki IHC 0 -kasvaimet raportoidaan HER2-negatiivisiksi
    • Epäselvän HER2-testin pitäisi laukaista refleksi-HER2-testaus käyttämällä ISH:ta samassa näytteessä tai uudella testillä (käyttämällä eri näytettä joko IHC:llä tai ISH:lla)

  • ISH:n tulokset määritellään HER2:n ja kromosomi 17 enumeraatiokoettimen (CEP17) geenin monistumisen suhteeksi. Tulokset raportoidaan seuraavasti:

    • ISH-positiivinen, jos HER2/CEP17-suhde on >= 2,0 ja HER2-kopiomäärä signaalit/solu on >= 4

    • Lopullinen diagnoosi tehdään lisätutkimuksia odotettaessa seuraavissa tapauksissa:

      • Jos HER2/CEP17-suhde on >= 2,0 ja keskimääräinen HER2-kopioluku on < 4,0 signaalia/solu - negatiivinen, jos se vahvistetaan uudelleentestauksessa
      • Jos HER2/CEP17-suhde on < 2,0 ja keskimääräinen HER2-kopioluku on >= 6,0 signaalia/solupositiivinen - jos se vahvistetaan uudelleentestauksessa
      • Jos HER2/CEP17-suhde on < 2,0 ja keskimääräinen HER2-kopioluku on >= 4,0 ja < 6,0 signaalia/solu negatiivinen - jos se vahvistetaan uudelleentestauksessa
    • ISH negatiivinen, jos HER2/CEP17-suhde on < 2,0 ja keskimääräinen HER2-kopioluku on < 4,0 signaalia/solu

• Mitattavissa oleva aivosairaus RANO-BM-kriteerien mukaan, joka on muutettu siten, että se sisältää 0,5 cm:n tai korkeamman rajapisteen. Sinulla on vähintään yksi hoitamaton aivometastaasi, jonka tutkimusryhmä on hyväksynyt ja joka täyttää seuraavat kokovaatimukset:

  • >= 0,5 cm JA kaksi kertaa magneettikuvauksen (MRI) viipaleen paksuus; ja
  • < 3,0 cm, mikä on oireeton eikä vaadi paikallista hoitoa ilmoittautumisen yhteydessä (esim. kohdevaurio(t))
  • On huomattava, että tutkimusryhmä voi todeta, että leesiot >= 0,5 cm ja < 3 cm eivät ole tukikelpoisia sijainnin tai oireiden vuoksi. Hoitamaton aivometastaasi määritellään vaurioksi, jota ei ole kokoaivojen sädehoidon aikana tai joka ei sisälly stereotaktiseen sädehoitokenttään (tai 0,5 cm:n sisällä hoidetusta vauriosta), tai mikä tahansa leesio, joka on uusi tai yksiselitteisesti etenevä aikaisemman säteilyn jälkeen terapiassa tai aikaisemmassa leikkauksessa. Jos käytetään >= 0,5 cm, MRI-kuvauksen tulee olla enintään 1,5 mm:n viipalepaksuus.
• Kaikki aivometastaasit >= 3,0 cm tai aiheuttavat oireita, on täytynyt hoitaa aiemmin paikallisella hoidolla (esim. säteily tai kirurginen resektio kliinisen tilanteen mukaan) ennen tutkimukseen ilmoittautumista. Mitään vauriota, joka on läsnä kokoaivojen sädehoidon (WBRT) aikana tai joka sisältyy stereotaktiseen sädehoitokenttään (tai 5 mm:n sisällä hoidetusta vauriosta), EI pidetä arvioitavissa, ellei se ole uusi tai dokumentoitu edenneen hoidon jälkeen.

• Stereotaktinen radiokirurgia (SRS) ja/tai aikaisempi sädehoito on sallittu >=2 viikkoa ennen dendriittisolujen (DC) rokotteen ensimmäistä annosta (josta jää yksi tai useampia vaurioita, joita ei säteilytetä ja joita käytetään kohdevaurioina), mutta aivojen MRI:n seuranta tulee hankkia ennen dendriittisolurokotteen (DC) antamista leesioiden stabiilisuuden määrittämiseksi. Vähintään 4 viikon tauko kokoaivojen säteilytyksen tai aivovaurioiden kirurgisen resektion päättymisen jälkeen sallitaan; vähintään 4 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan, kumpi on lajittelija) aikaväli viimeisen sytotoksisen, kohdennetun, immunoterapeuttisen tai tutkittavan aineen jälkeen on sallittu (ennen DC-rokotteen aloittamista)

  • Aiempi kokoaivojen säteilytys on sallittu, jos potilaalla on diagnosoitu uusiutuva, etenevä aivometastaasi. Aiemmin säteilytetyt leesiot katsottaisiin ei-kohdevaurioiksi
  • Aiemmin leikatut tai SRS:llä käsitellyt leesiot katsotaan ei-kohdevaurioiksi. Aiempia paikallisia hoitoja ei ole rajoitettu muihin vaurioihin.
• Jos koehenkilölle tehtiin suuri leikkaus, hänen on oltava toipunut riittävästi myrkyllisyydestä ja/tai toimenpiteen aiheuttamista komplikaatioista ennen hoidon aloittamista
• Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​on 0 tai 1
• Toksisuus, joka ei ole toipunut <=asteeseen 1, on sallittu, jos se täyttää laboratorioparametrien sisällyttämistä koskevat vaatimukset (osallistujat, joilla on <= asteen 2 neuropatia, voivat olla kelvollisia)
• Potilailla on oltava riittävä elinten ja ytimen toiminta alla määritellyllä tavalla (näytteet on kerättävä 10 päivän kuluessa ennen tutkimushoidon aloittamista):
• Hemoglobiini >= 9 g/dl tai >= 5,6 mmol/l
• Leukosyytit: >= 3 x 10^9/l
• Absoluuttinen neutrofiilien määrä: >= 1,5 x 10^9/l
• Verihiutaleet: >= 100 x 10^9/l
• Kokonaisbilirubiini: =< 1,5 x normaalin yläraja (ULN) TAI suora bilirubiini =< ULN osallistujille, joiden kokonaisbilirubiinitaso on > 1,5 x ULN
• Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (seerumin glutamiini-oksaloetikkatransaminaasi [SGOT]) / alaniiniaminotransferaasi (ALT) (seerumin glutamaattipyruvaattitransaminaasi [SGPT]): =< 2,5 x normaalin yläraja (=< 5 x ULN osallistujille, joilla on maksa metastaasit)
• Kreatiniini TAI Mitattu tai laskettu kreatiniinipuhdistuma (Glomerulaarinen suodatusnopeus (GFR) voidaan myös käyttää kreatiniinin tai CrCl:n sijasta): ≤1,5 ​​× ULN TAI ≥30 ml/min osallistujalle, jonka kreatiniinitasot > 1,5 × laitoksen ULN
• Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) TAI protrombiiniaika (PT) aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (APTT) = < 1,5 x ULN, ellei osallistuja saa antikoagulanttihoitoa niin kauan kuin PT tai aPTT on terapeuttisella alueella antikoagulanttien käyttötarkoituksen mukaisesti
• Ei näyttöä leptomeningeaalisesta taudista
• Jos potilas käyttää steroideja, hänen on saatava steroidiannos pienempi tai = vastaava prednisoniannos 10 mg päivässä
• Elinajanodote > 3 kuukautta
• Ennakkotarkastuspisteen estäjät sallittu 3 viikkoa ennen ilmoittautumista
• Jos sairaus on edennyt nykyisellä keskushermoston hoidolla, potilaat voivat ennen suostumusta jatkaa Her 2 -vasta-ainehoitoa (trastutsumabi ja pertutsumabi); aromataasi-inhibiittori tai tamoksifeeni tutkimuksen aikana; potilaat, joilla on kolminkertaisesti negatiivinen rintasyöpä, voivat jatkaa kapesitabiinia, eribuliinia tai paklitakselia tutkimuksen aikana PI:n harkinnan mukaan
• Potilaita, joilla on systeeminen sairaus, hoidetaan osiossa 10.1 kuvatulla tavalla - Potilaita, joille kehittyy systeeminen sairauden eteneminen protokollan mukaisesti, hoidetaan osiossa 10.4.2 kuvatulla tavalla.

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa ehto, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä koehenkilön osallistumista täysimääräiseen osallistumiseen (koko tutkimuksen ajan) tai tutkijan mielestä osallistuja ei sovellu tutkimukseen.
• Oireiset metastaasit aivoissa. Kaikkien neurologisten oireiden on täytynyt hävitä paikallisella hoidolla tutkimuslääkkeiden antamiseen mennessä
• Ei ehkä saa muita tutkittavia aineita eikä ole ehkä osallistunut tutkittavan aineen tutkimukseen tai käyttänyt tutkimuslaitetta 4 viikon kuluessa ensimmäisestä DC-rokoteannoksesta
• Hän on saanut aikaisempaa kemoterapiaa tai kohdennettua pienimolekyylistä hoitoa 4 viikon tai 5 puoliintumisajan (sen mukaan kumpi on aikaisempi) sisällä ennen hoidon aloittamista (ensimmäinen DC-rokote) tai joka ei ole toipunut (eli =< aste 1 tai lähtötilanteessa) haittavaikutuksista aiemmin annetusta lääkkeestä johtuvia tapahtumia. Edellinen säteilytys kallon ulkopuolisiin kohtiin voidaan suorittaa milloin tahansa ennen tutkimuslääkkeiden aloittamista (ensimmäinen DC-rokote) ja vaaditaan 2 viikon huuhtelu.
• Nopeasti etenevä systeeminen sairaus, joka saattaa häiritä kaikkien rokoteannosten antamista
• Aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoimintaan jne.) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu
• Historiallinen allogeeninen kudos/kiinteä elinsiirto
• Hänellä on aktiivinen tulehdus, joka vaatii systeemistä hoitoa, joka tutkijan mielestä lisää riskiä potilaalle
• Onko tiedossa aktiivinen hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektio (testaus ei ole pakollista)
• On tunnettu immunosuppressiivinen sairaus (esim. ihmisen immuunikatovirus [HIV], hankittu immuunikato-oireyhtymä [AIDS] tai muu immuunivastetta heikentävä sairaus). Testaus ei ole pakollista
• Hän on saanut verensiirron kahden viikon aikana ennen leukafereesia
• Raskaana olevat tai aktiivisesti imettävät (naiset, jotka suostuvat lopettamaan imetyksen, voivat olla osallistujia).
• Ei halua tai pysty noudattamaan protokollavaatimuksia
• Aivoleesion koko >= 3 cm tai merkittävä keskiviivan siirtymä tai obstruktiivinen vesipää
• Kortikosteroidien käyttö aivoturvotuksen hallintaan tai neurologisten oireiden hoitoon ei ole sallittua, ellei pieninä annoksina, jotka eivät ylitä 10 mg prednisonia (tai vastaavaa) päivässä
• Aiemmin aivohalvaus tai ohimenevä iskeeminen kohtaus 6 kuukauden sisällä ennen tutkimukseen ilmoittautumista
• Aiempi (ei-tarttuva) keuhkosairaus / interstitiaalinen keuhkosairaus, joka vaati steroideja, tai sinulla on tällä hetkellä keuhkotulehdus / interstitiaalinen keuhkosairaus
• Leptomeningeaalisen taudin esiintyminen
• Kaikki magneettikuvauksen vasta-aiheet (eli potilaat, joilla on sydämentahdistin tai muu metalliin istutettu lääkintälaite). MRI-turvallisuuskysely vaaditaan ennen magneettikuvausta
• Hän on saanut aikaisempaa sädehoitoa 2 viikon kuluessa dendriittisolurokotteella (DC) tehdyn hoidon aloittamisesta ja/tai saanut SRS <2. viikkoa ennen ensimmäisen DC-rokoteannoksen antamista. Osallistujien on oltava toipuneet kaikista säteilyyn liittyvistä toksisuuksista, he eivät tarvitse kortikosteroideja eikä heillä ole ollut säteilykeuhkotulehdusta. 1 viikon huuhtelu on sallittu palliatiivisessa säteilyssä (=< 2 viikkoa sädehoitoa) muuhun kuin keskushermostosairauteen
• Hän on saanut elävän rokotteen tai heikennetyn rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta. Kausi-influenssarokotteet injektiota varten ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja. Tapettujen rokotteiden antaminen on sallittua.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta (DC-rokote)
• Hänellä on tunnettu lisämaligniteetti, joka etenee tai on vaatinut aktiivista hoitoa viimeisen 3 vuoden aikana. Huomautus: Osallistujat, joilla on ihon tyvisolusyöpä, ihon okasolusyöpä tai karsinooma in situ (esim. rintasyöpä, kohdunkaulan syöpä in situ), jotka ovat saaneet mahdollisesti parantavaa hoitoa, eivät ole poissuljettuja

• WOCBP, jolla on positiivinen virtsaraskaustesti 72 tunnin sisällä ennen tutkimuksen kohdentamista. Jos virtsatesti on positiivinen tai sitä ei voida vahvistaa negatiiviseksi, vaaditaan seerumin raskaustesti.

  *Huomautus: jos seulontaraskaustestin ja ensimmäisen tutkimushoidon annoksen välillä on kulunut 72 tuntia, on suoritettava toinen raskaustesti (virtsa tai seerumi) ja sen on oltava negatiivinen, jotta koehenkilö voi alkaa saada tutkimuslääkitystä

• Tiedossa oleva hepatiitti B tai tunnettu aktiivinen hepatiitti C -virusinfektio. Huomautus: B- ja C-hepatiittitestejä ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää
• Tunnettu aktiivinen karsinomatoottinen aivokalvontulehdus
• Tunnetut psykiatriset tai päihdehäiriöt, jotka häiritsevät yhteistyötä kokeen vaatimusten mukaisesti.