Dendritische Zellimpfstoffe gegen Her2/Her3 und Pembrolizumab zur Behandlung von Hirnmetastasen bei dreifach negativem Brustkrebs oder HER2+-Brustkrebs

Einschlusskriterien:

• Teilnehmerinnen sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nicht schwanger sind, nicht stillen und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

  • Keine Frau im gebärfähigen Alter (WOCBP)
  • Ein WOCBP, der sich bereit erklärt, die Anleitung zur Empfängnisverhütung zu befolgen
• WOCBP muss zustimmen, für die Dauer der Studie und bis keine Persistenz des Studienmedikaments mehr im peripheren Blut festgestellt wird, akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden: Dies kann ein Zeitraum von mehreren Jahren sein. Zu den Methoden für eine akzeptable Empfängnisverhütung gehören: Kondome, Diaphragma oder Portiokappe mit Spermizid, Intrauterinpessar und hormonelle Verhütung; Es wird empfohlen, eine Kombination aus zwei Methoden zu verwenden. HINWEIS: Wenn das Risiko einer Empfängnis besteht, müssen die Patientinnen zustimmen, während der gesamten Studie und für mindestens zwei Jahre nach der letzten Verabreichung des Studienmedikaments eine hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden

• Schwangerschaftstest(e) im Serum und hochempfindlichen Urin negativ:

  i) innerhalb von 72 Stunden vor Studienzuteilung; ii) nach Beginn der Behandlung werden Schwangerschaftstests für WOCBP durchgeführt und vor jedem Pembrolizumab-Zyklus ausgewertet (anfängliche Behandlungsphase); iii) bei der Beurteilung des Behandlungsendes (EOT); und iv) wenn anderweitig eine Schwangerschaft vermutet wird. Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Behandlung mit der Studienmedikation beginnen kann.

• Histologisch oder zytologisch bestätigte Diagnose eines dreifach negativen Brustkrebses (TNBC) (Östrogenrezeptor [ER] =< 1 %, Progesteronrezeptor [PR] =< 1 % HER2-negativ)

  • HER2-Tests sollten an der invasiven Komponente mit einem validierten Immunhistochemie- (IHC) oder In-situ-Hybridisierungs- (ISH) Assay durchgeführt werden

  • IHC-Färbung ist definiert als:

    • IHC 3+, wenn innerhalb von > 10 Prozent der Tumorzellen eine vollständige und intensive Färbung der Umfangsmembran vorliegt. Alle IHC 3+-Tumoren gelten als HER2-positiv
    • IHC 2+ bei unvollständiger und/oder schwacher/mäßiger, umlaufender Membranfärbung innerhalb von > 10 Prozent der Tumorzellen. Alle IHC 2+-Tumoren werden als HER2-nicht eindeutig gemeldet
    • IHC 1+ bei einer schwachen oder kaum wahrnehmbaren, unvollständigen Membranfärbung innerhalb von > 10 Prozent der Tumorzellen. Alle IHC 1+-Tumoren werden als HER2-negativ gemeldet
    • IHC 0, wenn (1) keine Färbung beobachtet wird oder (2) es eine schwache oder kaum wahrnehmbare, unvollständige Membranfärbung innerhalb von < 10 Prozent der Tumorzellen gibt. Alle IHC 0-Tumoren werden als HER2-negativ gemeldet
    • Nicht eindeutige HER2-Tests sollten einen HER2-Reflextest mit ISH an derselben Probe oder einem neuen Test (unter Verwendung einer anderen Probe mit IHC oder ISH) auslösen.

  • Ergebnisse von ISH sind definiert als das Verhältnis der Genamplifikation von HER2 und der Chromosom 17-Enumerationssonde (CEP17). Die Ergebnisse werden wie folgt angegeben:

    • ISH-positiv, wenn das HER2/CEP17-Verhältnis >= 2,0 ist und die HER2-Kopienzahlsignale/Zelle >= 4 ist

    • Die endgültige Diagnose wird bis zur weiteren Abklärung in folgenden Fällen gestellt:

      • Wenn das HER2/CEP17-Verhältnis >= 2,0 und eine durchschnittliche HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle ist – negativ, wenn dies durch erneuten Test bestätigt wird
      • Wenn das HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0 ist und die durchschnittliche HER2-Kopienzahl >= 6,0 Signale/Zelle positiv ist – wenn dies durch erneuten Test bestätigt wird
      • Wenn das HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0 ist und eine durchschnittliche HER2-Kopienzahl zwischen >= 4,0 und < 6,0 Signalen/Zelle negativ liegt – wenn dies durch erneuten Test bestätigt wird
    • ISH-negativ, wenn das HER2/CEP17-Verhältnis < 2,0 und die durchschnittliche HER2-Kopienzahl < 4,0 Signale/Zelle ist

• Messbare Hirnerkrankung gemäß RANO-BM-Kriterien, modifiziert, um den Grenzwert von 0,5 cm oder höher einzuschließen. Lassen Sie mindestens eine unbehandelte Hirnmetastase von einem Forschungsteam genehmigen, das die folgenden Größenanforderungen erfüllt:

  • >= 0,5 cm UND die doppelte Schichtdicke der Magnetresonanztomographie (MRT); Und
  • < 3,0 cm, das ist asymptomatisch und erfordert zum Zeitpunkt der Aufnahme keine lokale Therapie (d. h. Zielläsion(en))
  • Zu beachten ist, dass Läsionen >= 0,5 cm und < 3 cm vom Forschungsteam aufgrund der Lokalisation oder der Symptome als ungeeignet eingestuft werden können. Eine unbehandelte Hirnmetastase ist definiert als eine Läsion, die zum Zeitpunkt der Ganzhirn-Strahlentherapie nicht vorhanden ist oder nicht in einem stereotaktischen Strahlentherapiefeld enthalten ist (oder innerhalb von 0,5 cm von einer behandelten Läsion), oder jede Läsion, die neu ist oder sich seit einer vorherigen Bestrahlung eindeutig entwickelt hat Therapie oder Voroperation. Wenn >= 0,5 cm verwendet wird, sollte die MRT-Bildgebung eine Schichtdicke von 1,5 mm oder weniger haben.
• Jede Hirnmetastase >= 3,0 cm oder die Symptome verursacht, muss zuvor mit einer lokalen Therapie behandelt worden sein (d. h. Bestrahlung oder chirurgische Resektion, sofern klinisch angemessen) vor der Aufnahme in die Studie. Jede Läsion, die zum Zeitpunkt der Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT) vorhanden ist oder in das stereotaktische Strahlentherapiefeld eingeschlossen ist (oder innerhalb von 5 mm von der behandelten Läsion entfernt ist), wird NICHT als auswertbar angesehen, es sei denn, sie ist neu oder seit der Behandlung nachweislich fortgeschritten

• Eine stereotaktische Radiochirurgie (SRS) und/oder vorherige Strahlentherapie ist >=2 Wochen vor der ersten Dendritic Cell (DC)-Impfstoffdosis (wobei eine oder mehrere Läsionen zurückbleiben, die nicht bestrahlt und als Zielläsionen verwendet werden) zulässig, aber eine Follow-up-MRT des Gehirns sollte vor der Impfung mit dendritischen Zellen (DC) gewonnen werden, um die Stabilität der Läsionen zu bestimmen. Zulässig ist eine Pause von mindestens 4 Wochen nach Beendigung der Ganzhirnbestrahlung oder bei jeder chirurgischen Resektion von Hirnläsionen; ein Intervall von mindestens 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was sortiert ist) nach dem letzten zytotoxischen, zielgerichteten, immuntherapeutischen oder Prüfmittel ist zulässig (vor Beginn der DC-Impfung)

  • Eine frühere Ganzhirnbestrahlung ist zulässig, wenn bei dem Patienten rezidivierende, fortschreitende Hirnmetastasen diagnostiziert wurden. Zuvor bestrahlte Läsionen würden als Nicht-Zielläsionen betrachtet werden
  • Zuvor resezierte oder mit SRS behandelte Läsionen würden als Nicht-Zielläsionen betrachtet. Es gibt keine Einschränkung für vorherige lokale Therapien bei anderen Läsionen.
• Wenn der Proband eine größere Operation erhalten hat, muss er sich vor Beginn der Therapie angemessen von der Toxizität und/oder den Komplikationen des Eingriffs erholt haben
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
• Eine Toxizität, die sich nicht auf <= Grad 1 erholt hat, ist zulässig, wenn sie die Einschlussanforderungen für Laborparameter erfüllt (Teilnehmer mit einer Neuropathie <= Grad 2 können berechtigt sein)
• Die Patienten müssen eine ausreichende Organ- und Knochenmarkfunktion wie unten definiert haben (Proben müssen innerhalb von 10 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung entnommen werden):
• Hämoglobin >= 9 g/dl oder >= 5,6 mmol/l
• Leukozyten: >= 3 x 10^9/L
• Absolute Neutrophilenzahl: >= 1,5 x 10^9/l
• Blutplättchen: >= 100 x 10^9/L
• Gesamtbilirubin: =< 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN) ODER direktes Bilirubin =< ULN für Teilnehmer mit Gesamtbilirubinwerten > 1,5 x ULN
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT])/Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]): = < 2,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (= < 5 x ULN für Teilnehmer mit Leber Metastasen)
• Kreatinin ODER Gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate (GFR) kann auch anstelle von Kreatinin oder CrCl verwendet werden): ≤ 1,5 × ULN ODER ≥ 30 ml/min für Teilnehmer mit Kreatininspiegeln > 1,5 × institutioneller ULN
• Internationales normalisiertes Verhältnis (INR) ODER Prothrombinzeit (PT) aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) = < 1,5 x ULN, es sei denn, der Teilnehmer erhält eine Antikoagulanzientherapie, solange PT oder aPTT innerhalb des therapeutischen Bereichs der beabsichtigten Verwendung von Antikoagulanzien liegt
• Kein Hinweis auf eine leptomeningeale Erkrankung
• Wenn der Patient Steroide einnimmt, muss er eine Steroiddosis von weniger als oder = einer äquivalenten Prednison-Dosis von 10 mg täglich erhalten
• Lebenserwartung > 3 Monate
• Frühere Checkpoint-Inhibitoren sind 3 Wochen vor der Einschreibung erlaubt
• Wenn die Krankheit unter der derzeitigen Behandlung im ZNS fortgeschritten ist, können die Patienten vor der Einwilligung die gegen Her 2 gerichtete Antikörperbehandlung (Trastuzumab und Pertuzumab) fortsetzen; Aromatasehemmer oder Tamoxifen während der Studie; Patienten mit dreifach negativem Brustkrebs können Capecitabin, Eribulin oder Paclitaxel während der Studie nach Ermessen des PI fortsetzen
• Patienten mit systemischer Erkrankung werden wie in Abschnitt 10.1 beschrieben behandelt. - Patienten, die eine systemische Krankheitsprogression gemäß dem Protokoll entwickeln, werden wie in Abschnitt 10.4.2 beschrieben behandelt

Ausschlusskriterien:

• Jede Bedingung, die die Ergebnisse der Studie verfälschen, die Teilnahme des Probanden für die vollständige Teilnahme (für die gesamte Dauer der Studie) beeinträchtigen oder den Teilnehmer nach Ansicht des Prüfarztes als ungeeigneten Kandidaten für die Studie betrachten könnte
• Symptomatische Hirnmetastasen. Alle vorhandenen neurologischen Symptome müssen zum Zeitpunkt der Verabreichung der Studienmedikamente durch eine lokale Therapie abgeklungen sein
• Darf innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis der DC-Impfstoffbehandlung keine anderen Prüfpräparate erhalten und darf nicht an einer Studie mit einem Prüfpräparat teilgenommen oder ein Prüfgerät verwendet haben
• Hatte eine vorherige Chemotherapie oder zielgerichtete niedermolekulare Therapie innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was früher eintritt) vor Beginn der Behandlung (erster DC-Impfstoff) oder wer hat sich nicht erholt (d. h. = < Grad 1 oder zu Studienbeginn) von Nebenwirkungen Ereignisse aufgrund eines zuvor verabreichten Mittels. Eine frühere Bestrahlung extrakranieller Stellen kann jederzeit vor Beginn der Studienmedikation (erster DC-Impfstoff) abgeschlossen werden, wobei eine 2-wöchige Auswaschung erforderlich ist.
• Schnell fortschreitende systemische Erkrankung, die den Abschluss aller Impfdosen beeinträchtigen könnte
• Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig
• Geschichte der Transplantation von allogenem Gewebe/festen Organen
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert, die nach Ansicht des Prüfarztes das Risiko für den Patienten erhöht
• Hat eine bekannte aktive Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion (Tests sind nicht obligatorisch)
• Hat eine bekannte immunsuppressive Erkrankung (z. humanes Immunschwächevirus [HIV], erworbenes Immunschwächesyndrom [AIDS] oder andere immundepressive Erkrankungen). Die Prüfung ist nicht verpflichtend
• Hat in den zwei Wochen vor der Leukapherese eine Bluttransfusion erhalten
• Schwangere oder aktiv stillende Teilnehmer (Frauen, die damit einverstanden sind, das Stillen einzustellen, wären berechtigt).
• Nicht willens oder nicht in der Lage, die Protokollanforderungen zu befolgen
• Größe der Hirnläsion >= 3 cm oder mit signifikanter Verschiebung der Mittellinie oder obstruktivem Hydrozephalus
• Die Anwendung von Kortikosteroiden zur Kontrolle von Hirnödemen oder zur Behandlung neurologischer Symptome ist nicht erlaubt, es sei denn in einer niedrigen Dosis, die 10 mg Prednison (oder Äquivalent) pro Tag nicht überschreitet
• Geschichte von Schlaganfall oder vorübergehender ischämischer Attacke innerhalb von 6 Monaten vor Studieneinschreibung
• Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis / interstitiellen Lungenerkrankung, die Steroide erforderte, oder aktuelle Pneumonitis / interstitielle Lungenerkrankung
• Vorhandensein einer leptomeningealen Erkrankung
• Jegliche Kontraindikation für MRT (d. h. Patienten mit Herzschrittmachern oder anderen metallischen implantierten medizinischen Geräten). Vor der MRT-Bildgebung ist ein MRT-Sicherheitsfragebogen erforderlich
• Hat eine vorherige Strahlentherapie innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung mit einem dendritischen Zell(DC)-Impfstoff erhalten und/oder hat SRS <2 erhalten. Wochen vor der Verabreichung der ersten DC-Impfstoffdosis. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben, keine Kortikosteroide benötigen und keine Strahlenpneumonitis gehabt haben. Bei palliativer Bestrahlung (= < 2 Wochen Strahlentherapie) bei Nicht-ZNS-Erkrankungen ist eine 1-wöchige Auswaschung zulässig
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments einen Lebendimpfstoff oder einen attenuierten Lebendimpfstoff erhalten. Saisonale Grippeimpfstoffe zur Injektion sind erlaubt; Intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist) sind jedoch attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht zulässig. Die Verabreichung von abgetöteten Impfstoffen ist erlaubt.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments (DC-Impfstoff)
• Hat eine bekannte zusätzliche Malignität, die fortschreitet oder innerhalb der letzten 3 Jahre eine aktive Behandlung erfordert hat. Hinweis: Teilnehmer mit Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut oder Carcinoma in situ (z. Mammakarzinom, Gebärmutterhalskrebs in situ), die einer potenziell kurativen Therapie unterzogen wurden, sind nicht ausgeschlossen

• Ein WOCBP, der innerhalb von 72 Stunden vor Studienzuteilung einen positiven Urin-Schwangerschaftstest hat. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich.

  *Hinweis: Für den Fall, dass zwischen dem Screening-Schwangerschaftstest und der ersten Dosis der Studienbehandlung 72 Stunden vergangen sind, muss ein weiterer Schwangerschaftstest (Urin oder Serum) durchgeführt werden und negativ sein, damit die Patientin mit der Behandlung mit der Studienmedikation beginnen kann

• Bekannte Vorgeschichte von Hepatitis B oder bekannter aktiver Hepatitis-C-Virusinfektion. Hinweis: Es sind keine Tests auf Hepatitis B und Hepatitis C erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben
• Bekannte aktive karzinomatöse Meningitis
• Bekannte psychiatrische oder Drogenmissbrauchsstörungen, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen würden.