Dendritiska cellvacciner mot Her2/Her3 och Pembrolizumab för behandling av hjärnmetastaser från trippelnegativ bröstcancer eller HER2+ bröstcancer

Inklusionskriterier:

• Kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid, inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

  • Inte en fertil kvinna (WOCBP)
  • En WOCBP som går med på att följa preventivmedelsvägledning
• WOCBP måste gå med på att använda acceptabla preventivmetoder under studiens varaktighet och tills det att studieläkemedlet inte längre upptäcks i det perifera blodet: detta kan vara en period på flera år. Metoder för acceptabel preventivmedel inkluderar: kondomer, diafragma eller cervikal mössa med spermiedödande medel, intrauterin anordning och hormonell preventivmedel; det rekommenderas att en kombination av två metoder används. OBS: Om risken för befruktning föreligger måste patienterna gå med på att använda högeffektiva preventivmedel under hela studien och i minst två år efter den senaste studiebehandlingen.

• Negativt serum och mycket känsligt uringraviditetstest:

  i) inom 72 timmar före studietilldelning; ii) efter påbörjad behandling kommer graviditetstest att utföras för WOCBP och tolkas före varje cykel av pembrolizumab (initial behandlingsfas); iii) vid slutet av behandlingen (EOT) bedömning; och iv) närhelst graviditet på annat sätt misstänks. Obs: I händelse av att 72 timmar har förflutit mellan screeninggraviditetstestet och den första dosen av studiebehandlingen, måste ytterligare ett graviditetstest utföras och måste vara negativt för att försökspersonen ska börja få studiemedicin.

• Histologiskt eller cytologiskt bekräftad diagnos av trippelnegativ bröstcancer (TNBC) (östrogenreceptor [ER] =< 1 %, progesteronreceptor [PR] =< 1 % HER2-negativ)

  • HER2-testning bör utföras på den invasiva komponenten med en validerad immunhistokemi (IHC) eller in situ hybridisering (ISH) analys

  • IHC-färgning definieras som:

    • IHC 3+ om det finns fullständig och intensiv periferisk membranfärgning inom > 10 procent av tumörcellerna. Alla IHC 3+-tumörer anses vara HER2-positiva
    • IHC 2+ om det finns ofullständig och/eller svag/måttlig, periferiell membranfärgning inom > 10 procent av tumörcellerna. Alla IHC 2+ tumörer rapporteras som HER2 tvetydiga
    • IHC 1+ om det finns svag eller knappt märkbar, ofullständig membranfärgning inom > 10 procent av tumörcellerna. Alla IHC 1+-tumörer rapporteras som HER2-negativa
    • IHC 0 om (1) ingen färgning observeras, eller (2) det finns en svag eller knappt märkbar, ofullständig membranfärgning inom < 10 procent av tumörcellerna. Alla IHC 0-tumörer rapporteras som HER2-negativa
    • Tvetydig HER2-testning bör utlösa reflex HER2-testning med ISH på samma prov eller ett nytt test (med ett annat prov med antingen IHC eller ISH)

  • Resultat från ISH definieras som förhållandet mellan genamplifiering av HER2 och kromosom 17 uppräkningssonden (CEP17). Resultaten rapporteras som:

    • ISH-positiv om HER2/CEP17-förhållandet är >= 2,0 och HER2-kopiantalets signaler/cell är >= 4

    • Den definitiva diagnosen kommer att ställas i avvaktan på ytterligare bearbetning i följande fall:

      • Om HER2/CEP17-förhållandet är >= 2,0 och ett genomsnittligt antal HER2-kopior är < 4,0 signaler/cell - negativt om det bekräftas vid omtestning
      • Om HER2/CEP17-förhållandet är < 2,0 och det genomsnittliga antalet HER2-kopior är >= 6,0 signaler/cell positiva - om det bekräftas vid omtestning
      • Om HER2/CEP17-förhållandet är < 2,0 och ett genomsnittligt antal HER2-kopior är mellan >= 4,0 och < 6,0 signaler/cell negativa - om det bekräftas vid omtestning
    • ISH-negativ om HER2/CEP17-förhållandet är < 2,0 och det genomsnittliga antalet HER2-kopior är < 4,0 signaler/cell

• Mätbar hjärnsjukdom enligt RANO-BM-kriterier modifierade för att inkludera cut-off-punkten på 0,5 cm eller högre. Ha minst en obehandlad hjärnmetastas godkänd av en forskargrupp som uppfyller följande storlekskrav:

  • >= 0,5 cm OCH två gånger snitttjockleken för magnetisk resonanstomografi (MRI); och
  • < 3,0 cm, vilket är asymptomatiskt och kräver inte lokal terapi vid tidpunkten för inskrivningen (dvs. målskada[er])
  • Notera att lesioner >= 0,5 cm och < 3 cm kan bedömas som otillåtna av forskargruppen på grund av lokalisering eller symtom. En obehandlad hjärnmetastas definieras som en lesion som inte fanns vid tidpunkten för strålbehandling av hela hjärnan eller som inte ingår i ett stereotaktisk strålbehandlingsfält (eller inom 0,5 cm från en behandlad lesion), eller någon lesion som är ny eller otvetydigt fortskridande sedan tidigare strålning terapi eller tidigare operation. Om >= 0,5 cm används, bör MRI-avbildningen ha en 1,5 mm skivtjocklek eller mindre måste användas.
• Alla hjärnmetastaser >= 3,0 cm eller som orsakar symtom måste tidigare ha behandlats med lokal terapi (dvs. strålning eller kirurgisk resektion, beroende på vad som är kliniskt lämpligt) före studieregistreringen. Alla lesioner som finns vid tidpunkten för strålbehandling av hela hjärnan (WBRT) eller som ingår i det stereotaktiska strålbehandlingsfältet (eller inom 5 mm från den behandlade lesionen) kommer INTE att betraktas som utvärderbara såvida den inte är ny eller dokumenterad att ha fortskridit sedan behandlingen

• Stereotaktisk strålkirurgi (SRS) och/eller tidigare strålbehandling är tillåten >=2 veckor före den initiala dosen av dendritiska celler (DC) (vilket lämnar en eller flera lesioner som inte utstrålas och kommer att användas som målskador) men en uppföljande hjärn-MRT bör erhållas före dendritiska cellvaccin (DC) för att bestämma stabiliteten hos lesionerna. Ett intervall på minst 4 veckor efter avslutad helhjärnstrålning eller för eventuell kirurgisk resektion av hjärnskador är tillåtet; ett intervall på minst 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som är sortering) efter det sista cytotoxiska, målinriktade, immunterapeutiska eller prövningsmedlet tillåts (före start av DC-vaccin)

  • Tidigare helhjärnstrålning är tillåten om patienten har diagnostiserats med återkommande, progressiv hjärnmetastas. Tidigare bestrålade lesioner skulle betraktas som icke-målskador
  • Tidigare resekerade lesioner eller de som behandlats med SRS skulle betraktas som icke-målskador. Det finns ingen begränsning på tidigare lokala terapier för andra lesioner.
• Om patienten genomgick en större operation måste de ha återhämtat sig tillräckligt från toxiciteten och/eller komplikationerna från interventionen innan behandlingen påbörjas
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0 eller 1
• Toxicitet som inte har återhämtat sig till <=Grad 1 är tillåten om den uppfyller inklusionskraven för labbparametrar (deltagare med <= Grad 2 neuropati kan vara berättigade)
• Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan (prover måste tas inom 10 dagar innan studiebehandlingen påbörjas):
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L
• Leukocyter: >= 3 x 10^9/L
• Absolut antal neutrofiler: >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplättar: >= 100 x 10^9/L
• Totalt bilirubin: =< 1,5 x övre normalgränsen (ULN) ELLER direkt bilirubin =< ULN för deltagare med totala bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT])/alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]): =< 2,5 x institutionell övre normalgräns (=< 5 x ULN för deltagare med lever metastaser)
• Kreatinin ELLER Uppmätt eller beräknad kreatininclearance (Glomerular Filtration Rate (GFR) kan också användas i stället för kreatinin eller CrCl): ≤1,5 ​​× ULN ELLER ≥30 mL/min för deltagare med kreatininnivåer >1,5 × institutionell ULN
• Internationellt normaliserat förhållande (INR) ELLER protrombintid (PT) aktiverad partiell tromboplastintid (APTT) =< 1,5 x ULN om inte deltagaren får antikoagulantiabehandling så länge som PT eller aPTT ligger inom det terapeutiska området för avsedd användning av antikoagulantia
• Inga tecken på leptomeningeal sjukdom
• Om patienten är på steroider måste de ha en steroiddos som är mindre än eller = till en ekvivalent prednisondos på 10 mg dagligen
• Förväntad livslängd > 3 månader
• Tidigare checkpoint-inhibitorer tillåtna 3 veckor före inskrivning
• Om sjukdomen har fortskridit med pågående behandling i CNS, innan samtycke, kan patienter fortsätta behandling med Her 2 riktad antikropp (trastuzumab och pertuzumab); aromatashämmare eller tamoxifen under studien; patienter med trippelnegativ bröstcancer kan fortsätta med capecitabin, eribulin eller paklitaxel under studien enligt PI.
• Patienter med systemisk sjukdom kommer att hanteras enligt beskrivningen i avsnitt 10.1 - Patienter som utvecklar systemisk sjukdomsprogression enligt protokollet kommer att hanteras enligt beskrivningen i avsnitt 10.4.2

Exklusions kriterier:

• Varje tillstånd som kan förvirra studiens resultat, störa försökspersonens deltagande för fullt deltagande (under hela studiens varaktighet) eller enligt utredarens åsikt anser att deltagaren är en olämplig kandidat för studien
• Symtomatiska hjärnmetastaser. Eventuella neurologiska symtom måste ha försvunnit med lokal terapi vid tidpunkten för administrering av studieläkemedel
• Får kanske inte några andra prövningsmedel och kanske inte har deltagit i en studie av ett prövningsmedel eller använder en undersökningsanordning inom 4 veckor efter den första dosen av DC-vaccinbehandling
• Har tidigare haft kemoterapi eller riktad behandling med små molekyler inom 4 veckor eller 5 halveringstider (beroende på vilket som inträffar först) före behandlingsstart (första DC-vaccinet) eller som inte har återhämtat sig (dvs. =< grad 1 eller vid baslinjen) från negativa effekter händelser på grund av ett tidigare administrerat medel. Tidigare strålning till extrakraniella platser kan avslutas när som helst innan studieläkemedel påbörjas (första DC-vaccinet) med en 2-veckors tvättning krävs.
• Snabbt fortskridande systemisk sjukdom som kan störa fullbordandet av alla vaccindoser
• Aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens, etc.) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten
• Historik om allogen vävnad/fast organtransplantation
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi som enligt utredarens uppfattning ökar risken för patienten
• Har känd aktiv hepatit B- eller hepatit C-infektion (testning är inte obligatorisk)
• Har känd immunsuppressiv sjukdom (t. humant immunbristvirus [HIV], förvärvat immunbristsyndrom [AIDS] eller annan immundeprimerande sjukdom). Testning är inte obligatorisk
• Har fått en blodtransfusion under de två veckorna före leukaferes
• Gravida eller aktivt ammande (kvinnor som går med på att sluta amma skulle vara berättigade) deltagare
• Ovillig eller oförmögen att följa protokollkrav
• Hjärnlesionsstorlek >= 3 cm eller med signifikant mittlinjeförskjutning eller obstruktiv hydrocefalus
• Användning av kortikosteroider för att kontrollera cerebralt ödem eller behandla neurologiska symtom kommer inte att tillåtas om inte i en låg dos, inte överstiga 10 mg prednison (eller motsvarande) per dag
• Anamnes med stroke eller övergående ischemisk attack inom 6 månader före studieinskrivning
• Historik av (icke-infektiös) pneumonit/interstitiell lungsjukdom som krävde steroider, eller har aktuell pneumonit/interstitiell lungsjukdom
• Förekomst av leptomeningeal sjukdom
• Alla kontraindikationer för MRT (dvs patienter med pacemaker eller annan metallimplanterad medicinsk utrustning). Ett MR-säkerhetsformulär krävs före MR-undersökning
• Har tidigare fått strålbehandling inom 2 veckor efter start av studiebehandling med dendritiska cellvaccin (DC) och/eller har fått SRS <2. veckor före administreringen av den första DC-vaccindosen. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter, inte behöva kortikosteroider och inte ha haft strålningspneumonit. En 1 veckas tvättning är tillåten för palliativ strålning (=< 2 veckors strålbehandling) mot icke-CNS-sjukdom
• Har fått ett levande vaccin eller levande försvagat vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieläkemedlet. Säsongsinfluensavaccin för injektion är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna. Administrering av dödade vacciner är tillåtet.
• Har diagnosen immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosering som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieläkemedlet (DC-vaccin)
• Har en känd ytterligare malignitet som fortskrider eller har krävt aktiv behandling under de senaste 3 åren. Obs: Deltagare med basalcellscancer i huden, skivepitelcancer i huden eller karcinom in situ (t.ex. bröstkarcinom, livmoderhalscancer in situ) som har genomgått potentiellt botande behandling är inte uteslutna

• En WOCBP som har ett positivt uringraviditetstest inom 72 timmar före studietilldelning. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas.

  *Obs: i händelse av att 72 timmar har förflutit mellan screeninggraviditetstestet och den första dosen av studiebehandlingen, måste ett annat graviditetstest (urin eller serum) utföras och måste vara negativt för att försökspersonen ska börja få studiemedicinering

• Känd historia av Hepatit B eller känd aktiv Hepatit C-virusinfektion. Obs: inga tester för hepatit B och hepatit C krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten
• Känd aktiv karcinomatös meningit
• Kända psykiatriska eller missbrukssjukdomar som skulle störa samarbetet med kraven i rättegången.