针对 Her2/Her3 和 Pembrolizumab 的树突状细胞疫苗用于治疗三阴性乳腺癌或 HER2+ 乳腺癌的脑转移

纳入标准：

• 女性参赛者如未怀孕、未哺乳，且至少满足以下条件之一，即可参赛：

  • 非育龄女性 (WOCBP)
  • 同意遵循避孕指导的 WOCBP
• WOCBP 必须同意在研究期间使用可接受的避孕方法，直到在外周血中不再检测到研究药物的持久性：这可能是几年的时间。 可接受的节育方法包括：避孕套、带有杀精剂的隔膜或宫颈帽、宫内节育器和激素避孕；建议结合使用两种方法。 注意：如果存在受孕风险，则患者必须同意在整个研究过程中以及在最后一次研究治疗给药后至少两年内使用高效避孕措施

• 阴性血清和高度敏感的尿妊娠试验：

  i) 研究分配前 72 小时内； ii) 治疗开始后，将对 WOCBP 进行妊娠测试，并在每个 pembrolizumab 周期（初始治疗阶段）之前进行解释； iii) 在治疗结束 (EOT) 评估时； iv) 怀疑怀孕时。 注意：如果筛查妊娠试验与首次研究治疗之间已过去 72 小时，则必须进行另一次妊娠试验且必须为阴性，以便受试者开始接受研究药物治疗。

• 经组织学或细胞学证实的三阴性乳腺癌 (TNBC) 诊断（雌激素受体 [ER] =< 1%，孕激素受体 [PR] =< 1% HER2 阴性）

  • 应使用经过验证的免疫组织化学 (IHC) 或原位杂交 (ISH) 测定法对侵入性成分进行 HER2 检测

  • IHC 染色定义为：

    • IHC 3+ 如果在 > 10% 的肿瘤细胞内存在完整且强烈的周膜染色。 所有 IHC 3+ 肿瘤均被视为 HER2 阳性
    • 如果在 > 10% 的肿瘤细胞内存在不完整和/或弱/中度环膜染色，则 IHC 2+。 所有 IHC 2+ 肿瘤均报告为 HER2 模棱两可
    • IHC 1+ 如果在 > 10% 的肿瘤细胞内存在微弱或几乎无法察觉的不完整膜染色。 所有 IHC 1+ 肿瘤均报告为 HER2 阴性
    • IHC 0 如果 (1) 未观察到染色，或 (2) 在 < 10% 的肿瘤细胞内存在微弱或几乎不可察觉的不完整膜染色。 所有 IHC 0 肿瘤均报告为 HER2 阴性
    • 模棱两可的 HER2 测试应触发使用 ISH 对同一标本进行的反射 HER2 测试或新测试（使用具有 IHC 或 ISH 的不同标本）

  • ISH 的结果定义为 HER2 基因扩增与 17 号染色体计数探针 (CEP17) 的比率。 结果报告为：

    • 如果 HER2/CEP17 比率 >= 2.0，并且 HER2 拷贝数信号/细胞 >= 4，则 ISH 阳性

    • 在以下情况下，将做出最终诊断，等待进一步检查：

      • 如果 HER2/CEP17 比率 >= 2.0 并且平均 HER2 拷贝数 < 4.0 个信号/细胞 - 如果在重新测试时确认为阴性
      • 如果 HER2/CEP17 比率 < 2.0 并且平均 HER2 拷贝数 >= 6.0 个信号/细胞阳性 - 如果重新测试确认
      • 如果 HER2/CEP17 比率 < 2.0 并且平均 HER2 拷贝数在 >= 4.0 和 < 6.0 信号/细胞之间 - 如果重新测试确认
    • 如果 HER2/CEP17 比率 < 2.0 且平均 HER2 拷贝数 < 4.0 个信号/细胞，则 ISH 阴性

• 根据 RANO-BM 标准修改的可测量脑部疾病包括 0.5 厘米或更高的截止点。 至少有一个未经治疗的脑转移瘤得到研究团队的批准，并且满足以下规模要求：

  • >= 0.5 cm 和两倍的磁共振成像 (MRI) 切片厚度；和
  • < 3.0 cm，即无症状且在入组时不需要局部治疗（即 目标病灶[s])
  • 值得注意的是，>= 0.5 cm 和 < 3 cm 的病灶可能会因为位置或症状而被研究团队确定为不合格。 未经治疗的脑转移被定义为在全脑放射治疗时不存在的病灶或不包括在立体定向放射治疗领域（或在治疗病灶 0.5 厘米以内），或任何新的或自先前放射后明确进展的病灶治疗或之前的手术。
• 任何 >= 3.0 cm 或引起症状的脑转移瘤必须之前接受过局部治疗（即 放射或手术切除，视临床情况而定）在研究登记之前。 任何在全脑放疗 (WBRT) 时出现的或包含在立体定向放疗野内（或治疗病灶 5 毫米以内）的病灶将不被视为可评估病灶，除非它是新的或有记录表明治疗后进展

• 允许在初始树突细胞 (DC) 疫苗剂量前 >= 2 周进行立体定向放射外科 (SRS) 和/或先前放疗（留下一个或多个未被辐射的病灶并将用作目标病灶），但后续脑部 MRI应在树突状细胞 (DC) 疫苗之前获得，以确定病变的稳定性。 允许在全脑放疗或任何脑病灶手术切除结束后至少间隔 4 周；在允许使用最后一种细胞毒性药物、靶向药物、免疫治疗药物或研究药物之后（开始接种 DC 疫苗之前）至少间隔 4 周或 5 个半衰期（以较优者为准）

  • 如果患者被诊断患有复发性进行性脑转移，则允许先前的全脑放射。 先前照射过的病灶将被视为非目标病灶
  • 先前切除的病灶或接受 SRS 治疗的病灶将被视为非目标病灶。 对其他病变的既往局部治疗没有限制。
• 如果受试者接受了大手术，他们必须在开始治疗之前从干预的毒性和/或并发症中充分恢复
• 东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1
• 如果符合实验室参数的纳入要求，则允许未恢复到 <= 1 级的毒性（<= 2 级神经病变的参与者可能符合条件）
• 患者必须具有以下定义的足够器官和骨髓功能（样本必须在研究治疗开始前 10 天内采集）：
• 血红蛋白 >= 9 g/dL 或 >= 5.6 mmol/L
• 白细胞：>= 3 x 10^9/L
• 中性粒细胞绝对计数：>= 1.5 x 10^9/L
• 血小板：>= 100 x 10^9/L
• 总胆红素：=< 1.5 x 正常上限 (ULN) 或直接胆红素 =< ULN 对于总胆红素水平 > 1.5 x ULN 的参与者
• 天冬氨酸氨基转移酶 (AST)（血清谷氨酸-草酰乙酸转氨酶 [SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶 (ALT)（血清谷氨酸丙酮酸转氨酶 [SGPT]）：=< 2.5 x 机构正常上限（=< 5 x ULN，对于有肝病的参与者转移）
• 肌酐或 测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率 (GFR) 也可用于代替肌酐或 CrCl）：≤1.5 × ULN 或 ≥30 mL/min 对于肌酐水平 >1.5 × 机构 ULN 的参与者
• 国际标准化比值 (INR) 或凝血酶原时间 (PT) 活化部分凝血活酶时间 (APTT) =< 1.5 x ULN，除非参与者正在接受抗凝治疗，只要 PT 或 aPTT 在抗凝剂预期使用的治疗范围内
• 没有软脑膜病的证据
• 如果患者服用类固醇，则他们服用的类固醇剂量必须小于或等于每天 10 毫克的等效泼尼松剂量
• 预期寿命 > 3 个月
• 入组前 3 周允许在先检查点抑制剂
• 如果疾病在 CNS 的当前治疗中取得进展，在同意之前，患者可以继续 Her 2 定向抗体治疗（曲妥珠单抗和帕妥珠单抗）；研究期间使用芳香化酶抑制剂或他莫昔芬；根据 PI 的判断，三阴性乳腺癌患者在研究期间可以继续使用卡培他滨、艾日布林或紫杉醇
• 患有全身性疾病的患者将按照第 10.1 节的详述进行管理 - 根据方案出现全身性疾病进展的患者将按照第 10.4.2 节的详述进行管理

排除标准：

• 任何可能混淆研究结果、干扰受试者完全参与（在整个研究期间）或研究者认为参与者不适合研究的情况
• 有症状的脑转移。 出现的任何神经系统症状必须在研究药物给药时通过局部治疗得到解决
• 在 DC 疫苗治疗的第一剂后 4 周内可能没有接受任何其他研究药物并且可能没有参与研究药物的研究或使用研究设备
• 在开始治疗（首次 DC 疫苗）前 4 周或 5 个半衰期（以较早者为准）或尚未康复（即 = < 1 级或基线）因先前使用药物引起的不良事件。 可以在开始研究药物（第一个 DC 疫苗）之前的任何时间完成先前对颅外部位的放射治疗，需要 2 周的清除期。
• 快速进展的全身性疾病可能会干扰所有疫苗剂量的完成
• 在过去 2 年中需要全身治疗的活动性自身免疫性疾病（即使用疾病调节剂、皮质类固醇或免疫抑制药物）。 替代疗法（例如，甲状腺素、胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于治疗肾上腺或垂体功能不全等）不被视为全身治疗的一种形式，是允许的
• 同种异体组织/实体器官移植史
• 有需要全身治疗的活动性感染，研究者认为这会增加患者的风险
• 已知有活动性乙型肝炎或丙型肝炎感染（检测不是强制性的）
• 患有已知的免疫抑制疾病（例如 人类免疫缺陷病毒 [HIV]、获得性免疫缺陷综合症 [AIDS] 或其他免疫抑制疾病）。 测试不是强制性的
• 在白细胞去除术前两周接受过输血
• 怀孕或正在哺乳（同意停止哺乳的女性符合条件）参与者
• 不愿意或不能遵守协议要求
• 具有显着中线偏移或阻塞性脑积水的脑损伤大小
• 不允许使用皮质类固醇来控制脑水肿或治疗神经系统症状，除非是低剂量，每天不超过 10 毫克强的松（或等效物）
• 参加研究前 6 个月内有中风或短暂性脑缺血发作史
• 需要类固醇的（非感染性）肺炎/间质性肺病史，或目前患有肺炎/间质性肺病
• 存在软脑膜疾病
• 任何 MRI 禁忌症（即植入心脏起搏器或其他金属医疗设备的患者）。 在 MR 成像之前需要一份 MRI 安全问卷
• 在开始使用树突状细胞 (DC) 疫苗进行研究治疗的 2 周内接受过既往放疗和/或接受过 SRS <2。 第一剂 DC 疫苗给药前几周。 参与者必须已从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，也没有患过放射性肺炎。 对于非 CNS 疾病的姑息性放疗（=< 2 周的放疗）允许进行 1 周的清除
• 在研究药物首次给药前 30 天内接受过活疫苗或减毒活疫苗。 允许注射季节性流感疫苗；但是，鼻内流感疫苗（例如 FluMist）是减毒活疫苗，因此是不允许的。 允许使用灭活疫苗。
• 诊断为免疫缺陷或正在接受慢性全身性类固醇治疗（每日剂量超过 10 毫克强的松当量）或在研究药物（DC 疫苗）首次给药前 7 天内接受任何其他形式的免疫抑制治疗
• 在过去 3 年内有已知的其他恶性肿瘤正在进展或需要积极治疗。 注意：患有皮肤基底细胞癌、皮肤鳞状细胞癌或原位癌（例如 不排除已接受潜在治愈性治疗的乳腺癌、原位宫颈癌）

• 在研究分配前 72 小时内尿液或血液妊娠试验呈阳性的 WOCBP。

  *注意：如果在筛查妊娠试验和第一次研究治疗之间已经过去了 72 小时，则必须进行另一次妊娠试验（尿液或血清）并且必须为阴性才能让受试者开始接受研究药物治疗

• 已知活动性癌性脑膜炎
• 已知的精神或药物滥用障碍会干扰配合试验的要求。