Szczepionki z komórek dendrytycznych przeciwko Her2/Her3 i pembrolizumabowi w leczeniu przerzutów do mózgu z potrójnie ujemnego raka piersi lub raka piersi HER2+

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnik płci żeńskiej jest uprawniony do udziału, jeśli nie jest w ciąży, nie karmi piersią i spełniony jest co najmniej jeden z poniższych warunków:

  • Nie jest kobietą w wieku rozrodczym (WOCBP)
  • WOCBP, który zgadza się przestrzegać wskazówek dotyczących antykoncepcji
• WOCBP musi wyrazić zgodę na stosowanie akceptowalnych metod kontroli urodzeń w czasie trwania badania i do czasu, gdy trwałość badanego leku nie zostanie wykryta we krwi obwodowej: może to być okres kilku lat. Metody dopuszczalnej kontroli urodzeń obejmują: prezerwatywy, diafragmę lub kapturek naszyjkowy ze środkiem plemnikobójczym, wkładkę wewnątrzmaciczną i antykoncepcję hormonalną; zaleca się stosowanie kombinacji dwóch metod. UWAGA: Jeśli istnieje ryzyko poczęcia, pacjenci muszą wyrazić zgodę na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji przez cały czas trwania badania i przez co najmniej dwa lata po ostatnim podaniu badanego leku

• Ujemna surowica i bardzo czuły test ciążowy z moczu:

  i) w ciągu 72 godzin przed przydziałem na badania; ii) po rozpoczęciu leczenia przed każdym cyklem pembrolizumabu (faza leczenia wstępnego) zostanie przeprowadzony test ciążowy pod kątem WOCBP; iii) w ocenie zakończenia leczenia (EOT); oraz iv) zawsze, gdy zachodzi podejrzenie ciąży. Uwaga: W przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku, należy wykonać kolejny test ciążowy, który musi dać wynik ujemny.

• Potwierdzone histologicznie lub cytologicznie rozpoznanie potrójnie ujemnego raka piersi (TNBC) (receptor estrogenowy [ER] =< 1%, receptor progesteronowy [PR] =< 1% HER2 ujemny)

  • Badanie HER2 należy przeprowadzić na komponencie inwazyjnym, stosując zwalidowaną metodę immunohistochemiczną (IHC) lub hybrydyzację in situ (ISH).

  • Barwienie IHC definiuje się jako:

    • IHC 3+ w przypadku całkowitego i intensywnego wybarwienia błony obwodowej w > 10% komórek nowotworowych. Wszystkie guzy IHC 3+ uważa się za HER2-dodatnie
    • IHC 2+ w przypadku niepełnego i/lub słabego/umiarkowanego wybarwienia błony obwodowej w > 10% komórek nowotworowych. Wszystkie guzy IHC 2+ są zgłaszane jako HER2 niejednoznaczne
    • IHC 1+ jeśli występuje słabe lub ledwo dostrzegalne, niecałkowite wybarwienie błony komórkowej w > 10 procentach komórek nowotworowych. Wszystkie guzy IHC 1+ są zgłaszane jako HER2-ujemne
    • IHC 0, jeśli (1) nie obserwuje się wybarwiania lub (2) występuje słabe lub ledwo zauważalne, niecałkowite wybarwienie błon w < 10 procentach komórek nowotworowych. Wszystkie guzy IHC 0 są zgłaszane jako HER2-ujemne
    • Niejednoznaczne badanie HER2 powinno wywołać odruchowe badanie HER2 przy użyciu ISH na tej samej próbce lub nowy test (przy użyciu innej próbki z IHC lub ISH)

  • Wyniki z ISH definiuje się jako stosunek amplifikacji genu HER2 i sondy zliczającej chromosom 17 (CEP17). Wyniki są zgłaszane jako:

    • ISH dodatni, jeśli stosunek HER2/CEP17 wynosi >= 2,0, a liczba kopii HER2 sygnałów/komórkę wynosi >= 4

    • Ostateczna diagnoza zostanie postawiona w oczekiwaniu na dalszą obróbkę w następujących przypadkach:

      • Jeśli stosunek HER2/CEP17 wynosi >= 2,0, a średnia liczba kopii HER2 wynosi < 4,0 sygnałów/komórkę – wynik ujemny, jeśli potwierdzono w powtórnym badaniu
      • Jeśli stosunek HER2/CEP17 wynosi < 2,0, a średnia liczba kopii HER2 wynosi >= 6,0 sygnałów/komórkę dodatnią — jeśli potwierdzono w ponownym badaniu
      • Jeśli stosunek HER2/CEP17 wynosi < 2,0, a średnia liczba kopii HER2 wynosi od >= 4,0 do < 6,0 sygnałów/komórkę ujemną — jeśli potwierdzono to w ponownym badaniu
    • ISH ujemny, jeśli stosunek HER2/CEP17 wynosi < 2,0, a średnia liczba kopii HER2 wynosi < 4,0 sygnałów/komórkę

• Mierzalna choroba mózgu zgodnie z kryteriami RANO-BM zmodyfikowanymi tak, aby obejmowały punkt odcięcia 0,5 cm lub wyższy. Mieć co najmniej jeden nieleczony przerzut do mózgu zatwierdzony przez zespół badawczy, który spełnia następujące wymagania dotyczące wielkości:

  • >= 0,5 cm ORAZ dwukrotność grubości skrawka rezonansu magnetycznego (MRI); I
  • < 3,0 cm, czyli przebiega bezobjawowo i nie wymaga leczenia miejscowego w momencie włączenia (tj. docelowa zmiana(e))
  • Warto zauważyć, że zmiany >= 0,5 cm i < 3 cm mogą zostać uznane przez zespół badawczy za niekwalifikowalne z powodu lokalizacji lub objawów. Nieleczony przerzut do mózgu definiuje się jako zmianę nieobecną w czasie radioterapii całego mózgu lub nieobjętą polem radioterapii stereotaktycznej (lub w odległości do 0,5 cm od leczonej zmiany) lub jakąkolwiek zmianę, która jest nowa lub jednoznacznie postępująca od czasu wcześniejszej radioterapii terapii lub wcześniejszej operacji. Jeśli stosuje się >= 0,5 cm, obrazowanie MRI powinno mieć grubość 1,5 mm lub mniejszą.
• Wszelkie przerzuty do mózgu >= 3,0 cm lub powodujące objawy muszą być wcześniej leczone terapią miejscową (tj. radioterapia lub resekcja chirurgiczna, jeśli jest to klinicznie właściwe) przed włączeniem do badania. Jakakolwiek zmiana występująca w czasie radioterapii całego mózgu (WBRT) lub wchodząca w zakres radioterapii stereotaktycznej (lub w obrębie 5 mm od leczonej zmiany) NIE będzie uważana za nadającą się do oceny, chyba że jest nowa lub udokumentowana jej progresja od czasu leczenia

• Dozwolona jest radiochirurgia stereotaktyczna (SRS) i/lub wcześniejsza radioterapia >=2 tygodnie przed początkową dawką szczepionki z użyciem komórek dendrytycznych (DC) (pozostawienie jednej lub więcej zmian, które nie są napromieniowane i zostaną użyte jako zmiany docelowe), ale kontrolne MRI mózgu należy uzyskać przed szczepionką komórkami dendrytycznymi (DC), aby określić stabilność zmian. Dozwolona jest co najmniej 4-tygodniowa przerwa po zakończeniu napromieniania całego mózgu lub w przypadku jakiejkolwiek chirurgicznej resekcji zmian w mózgu; odstęp co najmniej 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest sortowany) po dopuszczeniu ostatniego środka cytotoksycznego, celowanego, immunoterapeutycznego lub badanego (przed rozpoczęciem szczepienia DC)

  • Uprzednie napromieniowanie całego mózgu jest dozwolone, jeśli u pacjenta zdiagnozowano nawracające, postępujące przerzuty do mózgu. Wcześniej napromieniane zmiany byłyby uważane za zmiany inne niż docelowe
  • Wcześniej usunięte zmiany lub te, które leczono SRS byłyby uważane za zmiany niedocelowe. Nie ma ograniczeń co do wcześniejszych terapii miejscowych w przypadku innych zmian chorobowych.
• Jeśli podmiot przeszedł poważną operację, musiał odpowiednio wyleczyć się z toksyczności i/lub powikłań związanych z interwencją przed rozpoczęciem terapii
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
• Toksyczność, która nie powróciła do <= stopnia 1, jest dozwolona, ​​jeśli spełnia wymagania włączenia dotyczące parametrów laboratoryjnych (uczestnicy z neuropatią <= stopnia 2 mogą się kwalifikować)
• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej (próbki należy pobrać w ciągu 10 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania):
• Hemoglobina >= 9 g/dl lub >= 5,6 mmol/l
• Leukocyty: >= 3 x 10^9/L
• Bezwzględna liczba neutrofili: >= 1,5 x 10^9/L
• Płytki krwi: >= 100 x 10^9/L
• Bilirubina całkowita: =< 1,5 x górna granica normy (GGN) LUB bilirubina bezpośrednia =< GGN dla uczestników z poziomem bilirubiny całkowitej > 1,5 x GGN
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT])/aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]): =< 2,5 x górna granica normy w placówce (=< 5 x górna granica normy dla uczestników z wątrobą przerzuty)
• Kreatynina LUB Zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (Współczynnik filtracji kłębuszkowej (GFR) można również zastosować zamiast kreatyniny lub CrCl): ≤1,5 ​​× ULN LUB ≥30 ml/min dla uczestnika ze stężeniem kreatyniny >1,5 × ULN w placówce
• Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) LUB czas protrombinowy (PT) czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (APTT) =< 1,5 x ULN, chyba że uczestnik otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, o ile PT lub aPTT mieści się w zakresie terapeutycznym zamierzonego zastosowania antykoagulantów
• Brak dowodów na chorobę opon mózgowo-rdzeniowych
• Jeśli pacjent przyjmuje sterydy, musi przyjmować sterydy w dawce mniejszej lub równej równoważnej dawce prednizonu wynoszącej 10 mg na dobę
• Oczekiwana długość życia > 3 miesiące
• Wcześniejsze inhibitory punktów kontrolnych dozwolone 3 tygodnie przed rejestracją
• W przypadku progresji choroby przy dotychczasowym leczeniu w OUN, przed wyrażeniem zgody, pacjenci mogą kontynuować leczenie przeciwciałem skierowanym przeciwko Her 2 (trastuzumabem i pertuzumabem); inhibitor aromatazy lub tamoksyfen podczas badania; pacjentki z potrójnie ujemnym rakiem piersi mogą kontynuować przyjmowanie kapecytabiny, erybuliny lub paklitakselu podczas badania według uznania PI
• Pacjenci z chorobą ogólnoustrojową będą leczeni zgodnie z opisem w części 10.1.

Kryteria wyłączenia:

• Każdy stan, który mógłby zniekształcić wyniki badania, przeszkodzić w uczestnictwie badanego w pełnym uczestnictwie (przez cały czas trwania badania) lub w opinii Badacza uznaje uczestnika za nieodpowiedniego kandydata do badania
• Objawowe przerzuty do mózgu. Wszelkie obecne objawy neurologiczne muszą ustąpić po zastosowaniu terapii miejscowej do czasu podania badanych leków
• Nie może otrzymywać żadnych innych badanych środków i nie mógł uczestniczyć w badaniu badanego czynnika lub używać eksperymentalnego urządzenia w ciągu 4 tygodni od pierwszej dawki szczepionki DC
• Przeszedł wcześniej chemioterapię lub celowaną terapię drobnocząsteczkową w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co nastąpi wcześniej) przed rozpoczęciem leczenia (pierwsza szczepionka DC) lub który nie wyzdrowiał (tj. =< stopień lub na początku badania) z działań niepożądanych zdarzeń spowodowanych wcześniej podanym środkiem. Wcześniejsze napromienianie miejsc pozaczaszkowych można zakończyć w dowolnym momencie przed rozpoczęciem podawania badanych leków (pierwsza szczepionka DC) z wymaganym 2-tygodniowym wymywaniem.
• Szybko postępująca choroba ogólnoustrojowa, która może utrudniać podanie wszystkich dawek szczepionki
• Czynna choroba autoimmunologiczna, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. z zastosowaniem leków modyfikujących przebieg choroby, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyna, insulina lub fizjologiczna terapia zastępcza kortykosteroidami w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki itp.) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego i jest dozwolona
• Historia allogenicznych przeszczepów tkanek/narządów miąższowych
• Ma aktywną infekcję wymagającą leczenia ogólnoustrojowego, co zdaniem badacza zwiększy ryzyko dla pacjenta
• Znane aktywne zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C (badanie nie jest obowiązkowe)
• Ma rozpoznaną chorobę immunosupresyjną (np. ludzki wirus niedoboru odporności [HIV], zespół nabytego niedoboru odporności [AIDS] lub inna choroba obniżająca odporność). Testowanie nie jest obowiązkowe
• Otrzymał transfuzję krwi w ciągu dwóch tygodni przed leukaferezą
• Uczestnicy w ciąży lub aktywnie karmiący piersią (kobiety, które zgodzą się na zaprzestanie karmienia piersią, kwalifikują się).
• Niechęć lub niezdolność do przestrzegania wymagań protokołu
• Wielkość zmiany w mózgu >= 3 cm lub ze znacznym przesunięciem linii pośrodkowej lub wodogłowiem obturacyjnym
• Stosowanie kortykosteroidów w celu opanowania obrzęku mózgu lub leczenia objawów neurologicznych jest niedozwolone, chyba że w małej dawce nieprzekraczającej 10 mg prednizonu (lub równoważnego) na dobę
• Historia udaru lub przemijającego ataku niedokrwiennego w ciągu 6 miesięcy przed włączeniem do badania
• Historia (niezakaźnego) zapalenia płuc / śródmiąższowej choroby płuc, która wymagała sterydów lub obecne zapalenie płuc / śródmiąższowa choroba płuc
• Obecność choroby opon mózgowo-rdzeniowych
• Wszelkie przeciwwskazania do MRI (np. pacjenci z rozrusznikami serca lub innymi metalowymi implantami medycznymi). Kwestionariusz bezpieczeństwa MRI jest wymagany przed obrazowaniem MR
• Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia szczepionką z komórek dendrytycznych (DC) i/lub otrzymał SRS <2. tygodni przed podaniem pierwszej dawki szczepionki DC. Uczestnicy muszą wyzdrowieć ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem, nie wymagają kortykosteroidów i nie mieli popromiennego zapalenia płuc. Dozwolone jest 1-tygodniowe wypłukiwanie w przypadku radioterapii paliatywnej (=< 2 tygodnie radioterapii) w chorobach innych niż ośrodkowy układ nerwowy
• Otrzymał żywą szczepionkę lub żywą atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką badanego leku. Dozwolone są szczepionki przeciw grypie sezonowej do wstrzykiwań; jednakże donosowe szczepionki przeciw grypie (np. FluMist) są żywymi atenuowanymi szczepionkami i nie są dozwolone. Dozwolone jest podawanie zabitych szczepionek.
• Ma rozpoznany niedobór odporności lub jest poddawany przewlekłej ogólnoustrojowej terapii steroidowej (w dawce przekraczającej 10 mg dziennego odpowiednika prednizonu) lub jakiejkolwiek innej formie leczenia immunosupresyjnego w ciągu 7 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku (szczepionki DC)
• Ma znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymagał aktywnego leczenia w ciągu ostatnich 3 lat. Uwaga: Uczestnicy z rakiem podstawnokomórkowym skóry, rakiem płaskonabłonkowym skóry lub rakiem in situ (np. rak piersi, rak szyjki macicy in situ), które zostały poddane terapii potencjalnie leczniczej, nie są wykluczone

• WOCBP, która ma pozytywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 72 godzin przed przydziałem do badania. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy.

  *Uwaga: w przypadku, gdy między przesiewowym testem ciążowym a pierwszą dawką badanego leku upłynęły 72 godziny, należy wykonać kolejny test ciążowy (z moczu lub surowicy), który musi dać wynik ujemny, aby pacjentka mogła rozpocząć przyjmowanie badanego leku

• Znana historia zapalenia wątroby typu B lub znana aktywna infekcja wirusem zapalenia wątroby typu C. Uwaga: nie są wymagane żadne testy na zapalenie wątroby typu B i zapalenie wątroby typu C, chyba że jest to wymagane przez lokalne władze ds. zdrowia
• Znane aktywne rakowe zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych
• Znane zaburzenia psychiczne lub nadużywanie substancji, które mogłyby kolidować ze współpracą z wymogami badania.