Dendrittiske cellevaksiner mot Her2/Her3 og Pembrolizumab for behandling av hjernemetastaser fra trippel negativ brystkreft eller HER2+ brystkreft

Inklusjonskriterier:

• kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og minst ett av følgende forhold gjelder:

  • Ikke en kvinne i fertil alder (WOCBP)
  • En WOCBP som godtar å følge prevensjonsveiledning
• WOCBP må godta å bruke akseptable prevensjonsmetoder under studiens varighet og inntil persistens av studiemedikamentet ikke lenger oppdages i det perifere blodet: dette kan være en periode på flere år. Metoder for akseptabel prevensjon inkluderer: kondomer, diafragma eller livmorhalshette med spermicid, intrauterin enhet og hormonell prevensjon; det anbefales at en kombinasjon av to metoder brukes. MERK: Hvis det er fare for unnfangelse, må pasientene godta å bruke svært effektiv prevensjon gjennom hele studien og i minst to år etter siste studiebehandlingsadministrasjon

• Negativt serum og svært sensitiv uringraviditetstest(er):

  i) innen 72 timer før studietildeling; ii) etter oppstart av behandling vil graviditetstesting bli utført for WOCBP og tolket før hver syklus med pembrolizumab (initial behandlingsfase); iii) ved slutten av behandlingen (EOT) vurdering; og iv) når det på annen måte er mistanke om graviditet. Merk: I tilfelle det har gått 72 timer mellom screening-graviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å få studiemedisin.

• Histologisk eller cytologisk bekreftet diagnose av trippel negativ brystkreft (TNBC) (østrogenreseptor [ER] =< 1 %, progesteronreseptor [PR] =< 1 % HER2 negativ)

  • HER2-testing bør utføres på den invasive komponenten ved å bruke en validert immunhistokjemi (IHC) eller in situ hybridisering (ISH) assay

  • IHC-farging er definert som:

    • IHC 3+ hvis det er fullstendig og intens periferien membranfarging innenfor > 10 prosent av tumorcellene. Alle IHC 3+-svulster anses som HER2-positive
    • IHC 2+ hvis det er ufullstendig og/eller svak/moderat, periferisk membranfarging innenfor > 10 prosent av tumorcellene. Alle IHC 2+-svulster er rapportert som HER2 tvetydige
    • IHC 1+ hvis det er svak eller knapt merkbar, ufullstendig membranfarging innenfor > 10 prosent av tumorceller. Alle IHC 1+-svulster er rapportert som HER2-negative
    • IHC 0 hvis (1) ingen farging er observert, eller (2) det er svak eller knapt merkbar, ufullstendig membranfarging innenfor < 10 prosent av tumorcellene. Alle IHC 0-svulster er rapportert som HER2-negative
    • Tvetydig HER2-testing bør utløse refleks HER2-testing ved bruk av ISH på samme prøve eller en ny test (ved bruk av en annen prøve med enten IHC eller ISH)

  • Resultater fra ISH er definert som forholdet mellom genamplifikasjon av HER2 og kromosom 17-enumereringssonden (CEP17). Resultatene rapporteres som:

    • ISH-positiv hvis HER2/CEP17-forholdet er >= 2,0, og HER2 kopinummersignaler/celle er >= 4

    • Definitiv diagnose vil bli stilt i påvente av videre utbedring i følgende tilfeller:

      • Hvis HER2/CEP17-forholdet er >= 2,0 og et gjennomsnittlig HER2-kopinummer er < 4,0 signaler/celle - negativt hvis bekreftet ved ny testing
      • Hvis HER2/CEP17-forholdet er < 2,0 og gjennomsnittlig HER2-kopinummer er >= 6,0 signaler/celle positive - hvis bekreftet ved ny testing
      • Hvis HER2/CEP17-forholdet er < 2,0 og et gjennomsnittlig HER2-kopinummer er mellom >= 4,0 og < 6,0 signaler/celle negative - hvis bekreftet ved retesting
    • ISH negativ hvis HER2/CEP17-forholdet er < 2,0 og gjennomsnittlig HER2-kopinummer er < 4,0 signaler/celle

• Målbar hjernesykdom i henhold til RANO-BM-kriteriene modifisert til å inkludere avskjæringspunktet på 0,5 cm eller høyere. Ha minst én ubehandlet hjernemetastase godkjent av et forskerteam som oppfyller følgende størrelseskrav:

  • >= 0,5 cm OG to ganger magnetisk resonansavbildning (MRI) skivetykkelse; og
  • < 3,0 cm, som er asymptomatisk og krever ikke lokal terapi ved registreringstidspunktet (dvs. mållesjon(er))
  • Det er verdt å merke seg at lesjoner >= 0,5 cm og < 3 cm kan avgjøres som uegnet av forskerteamet på grunn av lokalisering eller symptomer. En ubehandlet hjernemetastase er definert som en lesjon som ikke er tilstede på tidspunktet for strålebehandling av hele hjernen eller som ikke er inkludert i et stereotaktisk stråleterapifelt (eller innenfor 0,5 cm fra en behandlet lesjon), eller enhver lesjon som er ny eller utvetydig progredierende siden tidligere stråling terapi eller tidligere kirurgi. Hvis >= 0,5 cm brukes, bør MR-avbildningen ha en skivetykkelse på 1,5 mm eller mindre må brukes.
• Enhver hjernemetastase >= 3,0 cm eller forårsaker symptomer må tidligere ha blitt behandlet med lokal terapi (dvs. stråling eller kirurgisk reseksjon, som klinisk hensiktsmessig) før studieregistrering. Enhver lesjon som er tilstede på tidspunktet for helhjernestrålebehandling (WBRT) eller inkludert i det stereotaktiske strålebehandlingsfeltet (eller innenfor 5 mm fra den behandlede lesjonen) vil IKKE anses som evaluerbar med mindre den er ny eller dokumentert å ha utviklet seg siden behandlingen

• Stereotaktisk strålekirurgi (SRS) og/eller tidligere strålebehandling er tillatt >=2 uker før initial Dendritic Cell (DC) vaksinedose (som etterlater en eller flere lesjoner som ikke blir bestrålet og vil bli brukt som mållesjoner), men en oppfølging av hjerne-MR bør oppnås før dendritisk celle (DC) vaksine for å bestemme stabiliteten til lesjonene. Et intervall på minst 4 uker etter avsluttet helhjernestråling eller for enhver kirurgisk reseksjon av hjernelesjoner er tillatt; et intervall på minst 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er sortering) etter at siste cytotoksiske, målrettede, immunterapeutiske eller undersøkelsesmiddel er tillatt (før start av DC-vaksine)

  • Tidligere helhjernestråling er tillatt dersom pasienten har blitt diagnostisert med tilbakevendende, progressiv hjernemetastase. Tidligere bestrålte lesjoner vil betraktes som ikke-mållesjoner
  • Tidligere resekerte lesjoner eller de som er behandlet med SRS vil bli ansett som ikke-mållesjoner. Det er ingen begrensning på tidligere lokale terapier til andre lesjoner.
• Hvis pasienten gjennomgikk større operasjoner, må de ha kommet seg tilstrekkelig fra toksisiteten og/eller komplikasjonene fra intervensjonen før behandlingen startet
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
• Toksisitet som ikke har kommet seg til <=grad 1 er tillatt hvis den oppfyller inklusjonskravene for laboratorieparametre (deltakere med <= grad 2 nevropati kan være kvalifisert)
• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor (prøver må tas innen 10 dager før start av studiebehandling):
• Hemoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L
• Leukocytter: >= 3 x 10^9/L
• Absolutt nøytrofiltall: >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplater: >= 100 x 10^9/L
• Totalt bilirubin: =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN) ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltakere med totale bilirubinnivåer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]): =< 2,5 x institusjonell øvre normalgrense (=< 5 x ULN for deltakere med lever metastaser)
• Kreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (Glomerular Filtration Rate (GFR) kan også brukes i stedet for kreatinin eller CrCl): ≤1,5 ​​× ULN ELLER ≥30 mL/min for deltaker med kreatininnivåer >1,5 × institusjonell ULN
• Internasjonalt normalisert forhold (INR) ELLER protrombintid (PT) aktivert partiell tromboplastintid (APTT) =< 1,5 x ULN med mindre deltakeren får antikoagulantbehandling så lenge PT eller aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia
• Ingen tegn på leptomeningeal sykdom
• Hvis pasienten er på steroider, må de ha en steroiddose mindre enn eller = til en ekvivalent prednisondose på 10 mg daglig
• Forventet levealder > 3 måneder
• Tidligere sjekkpunkthemmere tillatt 3 uker før påmelding
• Hvis sykdommen har progrediert med pågående behandling i CNS, før samtykke, kan pasienter fortsette behandlingen med Hennes 2 rettet antistoff (trastuzumab og pertuzumab); aromatasehemmer eller tamoxifen under studien; Pasienter med trippelnegativ brystkreft kan fortsette med capecitabin, eribulin eller paklitaksel mens de er på studie etter PI skjønn
• Pasienter med systemisk sykdom vil bli behandlet som beskrevet i avsnitt 10.1 - Pasienter som utvikler systemisk sykdomsprogresjon på protokollen vil bli behandlet som beskrevet i avsnitt 10.4.2

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tilstand som kan forvirre resultatene av studien, forstyrre forsøkspersonens deltakelse for full deltakelse (for hele studiens varighet) eller etter etterforskerens mening anser deltakeren som en uegnet kandidat for studien
• Symptomatiske hjernemetastaser. Eventuelle nevrologiske symptomer må være forsvunnet med lokal terapi ved administrering av studiemedikamenter
• Får kanskje ikke andre undersøkelsesmidler og kan ikke ha deltatt i en studie av et undersøkelsesmiddel eller ved bruk av en undersøkelsesenhet innen 4 uker etter første dose DC-vaksinebehandling
• Har hatt tidligere kjemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler innen 4 uker eller 5 halveringstider (avhengig av hva som inntreffer først) før behandlingsstart (første DC-vaksine) eller som ikke har kommet seg (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger hendelser på grunn av et tidligere administrert middel. Tidligere stråling til ekstrakranielle steder kan fullføres når som helst før oppstart av studiemedikamenter (første DC-vaksine) med en 2-ukers utvasking er nødvendig.
• Raskt progredierende systemisk sykdom som kan forstyrre fullføring av alle vaksinedoser
• Aktiv autoimmun sykdom som har krevd systemisk behandling de siste 2 årene (dvs. med bruk av sykdomsmodifiserende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive legemidler). Erstatningsterapi (f.eks. tyroksin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofysesvikt osv.) anses ikke som en form for systemisk behandling og er tillatt
• Anamnese med allogen vev/fast organtransplantasjon
• Har en aktiv infeksjon som krever systemisk terapi som etter utrederens mening vil øke risikoen for pasienten
• Har kjent aktiv hepatitt B- eller hepatitt C-infeksjon (testing er ikke obligatorisk)
• Har kjent immunsuppressiv sykdom (f.eks. humant immunsviktvirus [HIV], ervervet immunsviktsyndrom [AIDS] eller annen immundeprimerende sykdom). Testing er ikke obligatorisk
• Har fått blodoverføring de to ukene før leukaferese
• Gravid eller aktivt ammende (kvinner som godtar å slutte å amme vil være kvalifisert) deltakere
• Uvillig eller ute av stand til å følge protokollkrav
• Hjernelesjonsstørrelse >= 3 cm eller med signifikant midtlinjeforskyvning eller obstruktiv hydrocephalus
• Bruk av kortikosteroider for å kontrollere cerebralt ødem eller behandle nevrologiske symptomer vil ikke være tillatt med mindre ved en lav dose, ikke overstige 10 mg prednison (eller tilsvarende) per dag
• Anamnese med hjerneslag eller forbigående iskemisk anfall innen 6 måneder før studieregistrering
• Anamnese med (ikke-smittsom) pneumonitt/interstitiell lungesykdom som krevde steroider, eller har nåværende pneumonitt/interstitiell lungesykdom
• Tilstedeværelse av leptomeningeal sykdom
• Enhver kontraindikasjon for MR (dvs. pasienter med pacemakere eller andre metallimplanterte medisinske enheter). Et MR-sikkerhetsspørreskjema er nødvendig før MR-avbildning
• Har mottatt tidligere strålebehandling innen 2 uker etter start av studiebehandling med dendritisk celle (DC) vaksine og/eller har mottatt SRS <2. uker før administrering av den første DC-vaksinedosen. Deltakerne må ha kommet seg etter alle strålingsrelaterte toksisiteter, ikke trenge kortikosteroider og ikke ha hatt strålingspneumonitt. En 1 ukes utvasking er tillatt for palliativ stråling (=< 2 uker med strålebehandling) til ikke-CNS sykdom
• Har mottatt en levende vaksine eller levende svekket vaksine innen 30 dager før den første dosen av studiemedikamentet. Sesonginfluensavaksiner for injeksjon er tillatt; intranasale influensavaksiner (f.eks. FluMist) er imidlertid levende svekkede vaksiner og er ikke tillatt. Administrering av drepte vaksiner er tillatt.
• Har en diagnose av immunsvikt eller mottar kronisk systemisk steroidbehandling (i doser over 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller annen form for immunsuppressiv terapi innen 7 dager før den første dosen av studiemedikamentet (DC-vaksine)
• Har en kjent ytterligere malignitet som utvikler seg eller har krevd aktiv behandling i løpet av de siste 3 årene. Merk: Deltakere med basalcellekarsinom i huden, plateepitelkarsinom i huden eller karsinom in situ (f.eks. brystkarsinom, livmorhalskreft in situ) som har gjennomgått potensielt kurativ behandling er ikke utelukket

• En WOCBP som har en positiv uringraviditetstest innen 72 timer før studietildeling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig.

  *Merk: i tilfelle det har gått 72 timer mellom screeninggraviditetstesten og første dose av studiebehandlingen, må en ny graviditetstest (urin eller serum) utføres og må være negativ for at forsøkspersonen skal begynne å motta studiemedisin

• Kjent historie med hepatitt B eller kjent aktiv hepatitt C-virusinfeksjon. Merk: ingen testing for hepatitt B og hepatitt C er nødvendig med mindre det er påbudt av lokale helsemyndigheter
• Kjent aktiv karsinomatøs meningitt
• Kjente psykiatriske lidelser eller ruslidelser som ville forstyrre samarbeidet med kravene i rettssaken.