Vaccini con cellule dendritiche contro Her2/Her3 e Pembrolizumab per il trattamento delle metastasi cerebrali da carcinoma mammario triplo negativo o carcinoma mammario HER2+

Criterio di inclusione:

• la partecipante di sesso femminile è idonea a partecipare se non è incinta, non sta allattando e si applica almeno una delle seguenti condizioni:

  • Non una donna in età fertile (WOCBP)
  • Un WOCBP che accetta di seguire la guida contraccettiva
• Il WOCBP deve accettare di utilizzare metodi di controllo delle nascite accettabili per la durata dello studio e fino a quando la persistenza del farmaco in studio non viene più rilevata nel sangue periferico: questo può essere un periodo di diversi anni. I metodi per un controllo delle nascite accettabile includono: preservativi, diaframma o cappuccio cervicale con spermicida, dispositivo intrauterino e contraccezione ormonale; si consiglia di utilizzare una combinazione di due metodi. NOTA: se esiste il rischio di concepimento, i pazienti devono accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace durante lo studio e per almeno due anni dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio

• Test di gravidanza su siero e urine altamente sensibili negativi:

  i) entro 72 ore prima dell'assegnazione dello studio; ii) dopo l'inizio del trattamento, verranno eseguiti test di gravidanza per WOCBP e interpretati prima di ogni ciclo di pembrolizumab (fase di trattamento iniziale); iii) alla valutazione di fine trattamento (EOT); e iv) ogni volta che si sospetta una gravidanza. Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio.

• Diagnosi istologicamente o citologicamente confermata di carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) (recettore degli estrogeni [ER] = < 1%, recettore del progesterone [PR] = < 1% HER2 negativo)

  • Il test HER2 deve essere eseguito sulla componente invasiva utilizzando un test di immunoistochimica (IHC) o di ibridazione in situ (ISH) convalidato

  • La colorazione IHC è definita come:

    • IHC 3+ se è presente una colorazione della membrana circonferenziale completa e intensa all'interno di > 10% delle cellule tumorali. Tutti i tumori IHC 3+ sono considerati HER2 positivi
    • IHC 2+ se è presente una colorazione della membrana circonferenziale incompleta e/o debole/moderata all'interno di > 10% delle cellule tumorali. Tutti i tumori IHC 2+ sono riportati come HER2 equivoci
    • IHC 1+ se è presente una colorazione della membrana debole o appena percettibile, incompleta all'interno di > 10% delle cellule tumorali. Tutti i tumori IHC 1+ sono segnalati come HER2 negativi
    • IHC 0 se (1) non si osserva alcuna colorazione o (2) è presente una colorazione incompleta della membrana debole o appena percettibile entro < 10% delle cellule tumorali. Tutti i tumori IHC 0 sono segnalati come HER2 negativi
    • Il test HER2 equivoco dovrebbe attivare il test HER2 riflesso utilizzando ISH sullo stesso campione o un nuovo test (utilizzando un campione diverso con IHC o ISH)

  • I risultati dell'ISH sono definiti come il rapporto tra l'amplificazione genica di HER2 e la sonda di enumerazione del cromosoma 17 (CEP17). I risultati sono riportati come:

    • ISH positivo se il rapporto HER2/CEP17 è >= 2,0 e il numero di copie di HER2 segnali/cellula è >= 4

    • La diagnosi definitiva verrà resa in attesa di ulteriori accertamenti nei seguenti casi:

      • Se il rapporto HER2/CEP17 è >= 2,0 e un numero medio di copie di HER2 è < 4,0 segnali/cella - negativo se confermato alla ripetizione del test
      • Se il rapporto HER2/CEP17 è < 2,0 e il numero medio di copie di HER2 è >= 6,0 segnali/cellula positivi - se confermato alla ripetizione del test
      • Se il rapporto HER2/CEP17 è < 2,0 e un numero medio di copie di HER2 è compreso tra >= 4,0 e < 6,0 segnali/cellula negativi - se confermato alla ripetizione del test
    • ISH negativo se il rapporto HER2/CEP17 è < 2,0 e il numero medio di copie di HER2 è < 4,0 segnali/cella

• Malattia cerebrale misurabile secondo i criteri RANO-BM modificati per includere il punto limite di 0,5 cm o superiore. Avere almeno una metastasi cerebrale non trattata approvata da un gruppo di ricerca che soddisfi i seguenti requisiti dimensionali:

  • >= 0,5 cm E il doppio dello spessore della fetta di risonanza magnetica (MRI); E
  • < 3,0 cm, cioè asintomatico e non richiede terapia locale al momento dell'arruolamento (es. lesione/i target)
  • Da notare che le lesioni >= 0,5 cm e < 3 cm possono essere ritenute non ammissibili dal gruppo di ricerca a causa della posizione o dei sintomi. Una metastasi cerebrale non trattata è definita come una lesione non presente al momento della radioterapia dell'intero cervello o non inclusa in un campo di radioterapia stereotassica (o entro 0,5 cm da una lesione trattata), o qualsiasi lesione che è nuova o inequivocabilmente in progressione dalla precedente radiazione terapia o precedente intervento chirurgico. Se si utilizza >= 0,5 cm, l'imaging MRI deve avere uno spessore della fetta di 1,5 mm o inferiore.
• Qualsiasi metastasi cerebrale >= 3,0 cm o che causa sintomi deve essere stata precedentemente trattata con terapia locale (es. radioterapia o resezione chirurgica, se clinicamente appropriato) prima dell'arruolamento nello studio. Qualsiasi lesione presente al momento della radioterapia dell'intero cervello (WBRT) o inclusa nel campo della radioterapia stereotassica (o entro 5 mm dalla lesione trattata) NON sarà considerata valutabile a meno che non sia nuova o documentata per essere progredita dal trattamento

• La radiochirurgia stereotassica (SRS) e/o la radioterapia precedente sono consentite >=2 settimane prima della dose iniziale di vaccino a cellule dendritiche (DC) (lasciando una o più lesioni che non sono irradiate e saranno utilizzate come lesioni target) ma una risonanza magnetica cerebrale di follow-up deve essere ottenuto prima del vaccino con cellule dendritiche (DC) per determinare la stabilità delle lesioni. È consentito un intervallo di almeno 4 settimane dopo la fine della radioterapia dell'intero cervello o per qualsiasi resezione chirurgica delle lesioni cerebrali; è consentito un intervallo di almeno 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia il selezionatore) dopo l'ultimo agente citotossico, mirato, immunoterapico o sperimentale (prima dell'inizio del vaccino DC)

  • La precedente radiazione dell'intero cervello è consentita se al paziente sono state diagnosticate metastasi cerebrali ricorrenti e progressive. Lesioni precedentemente irradiate sarebbero considerate lesioni non bersaglio
  • Le lesioni resecate in precedenza o quelle trattate con SRS sarebbero considerate lesioni non target. Non ci sono limiti alle precedenti terapie locali per altre lesioni.
• Se il soggetto ha subito un intervento chirurgico maggiore, deve essersi ripreso adeguatamente dalla tossicità e/o dalle complicanze dell'intervento prima dell'inizio della terapia
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) pari a 0 o 1
• La tossicità che non è tornata a <= Grado 1 è consentita se soddisfa i requisiti di inclusione per i parametri di laboratorio (i partecipanti con neuropatia <= Grado 2 possono essere idonei)
• - I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito (i campioni devono essere raccolti entro 10 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio):
• Emoglobina >= 9 g/dL o >= 5,6 mmol/L
• Leucociti: >= 3 x 10^9/L
• Conta assoluta dei neutrofili: >= 1,5 x 10^9/L
• Piastrine: >= 100 x 10^9/L
• Bilirubina totale: =< 1,5 x limite superiore della norma (ULN) OPPURE bilirubina diretta =< ULN per i partecipanti con livelli di bilirubina totale > 1,5 x ULN
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT])/alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]): =< 2,5 x limite superiore istituzionale del normale (=< 5 x ULN per i partecipanti con fegato metastasi)
• Creatinina OPPURE Clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare (GFR) può essere utilizzata anche al posto di creatinina o CrCl): ≤1,5 ​​× ULN O ≥30 mL/min per partecipanti con livelli di creatinina >1,5 × ULN istituzionale
• Rapporto normalizzato internazionale (INR) O tempo di protrombina (PT) tempo di tromboplastina parziale attivato (APTT) = < 1,5 x ULN a meno che il partecipante non stia ricevendo una terapia anticoagulante purché PT o aPTT rientrino nell'intervallo terapeutico dell'uso previsto degli anticoagulanti
• Nessuna evidenza di malattia leptomeningea
• Se il paziente è in terapia con steroidi, deve assumere una dose di steroidi inferiore o uguale a una dose equivalente di prednisone di 10 mg al giorno
• Aspettativa di vita > 3 mesi
• Precedenti inibitori del checkpoint consentiti 3 settimane prima dell'arruolamento
• Se la malattia è progredita durante il trattamento in corso nel SNC, prima del consenso, i pazienti possono continuare il trattamento con anticorpi diretti contro Her 2 (trastuzumab e pertuzumab); inibitore dell'aromatasi o tamoxifene durante lo studio; i pazienti con carcinoma mammario triplo negativo possono continuare la capecitabina, l'eribulina o il paclitaxel durante lo studio a discrezione del PI
• I pazienti con malattia sistemica saranno gestiti come descritto in dettaglio nella Sezione 10.1 - I pazienti che sviluppano una progressione della malattia sistemica nel protocollo saranno gestiti come descritto in dettaglio nella Sezione 10.4.2

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi condizione che possa confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del soggetto per la piena partecipazione (per l'intera durata dello studio) o, secondo l'opinione dello sperimentatore, ritenere il partecipante un candidato non idoneo per lo studio
• Metastasi cerebrali sintomatiche. Eventuali sintomi neurologici presenti devono essersi risolti con la terapia locale al momento della somministrazione dei farmaci in studio
• Potrebbe non ricevere altri agenti sperimentali e potrebbe non aver partecipato a uno studio di un agente sperimentale o utilizzare un dispositivo sperimentale entro 4 settimane dalla prima dose di trattamento con vaccino DC
• Ha avuto una precedente chemioterapia o una terapia mirata a piccole molecole entro 4 settimane o 5 emivite (qualunque sia prima) prima dell'inizio del trattamento (primo vaccino DC) o che non si è ripreso (cioè, =< grado 1 o al basale) da eventi avversi eventi dovuti ad un agente precedentemente somministrato. Le precedenti radiazioni ai siti extracranici possono essere completate in qualsiasi momento prima dell'inizio dei farmaci in studio (primo vaccino DC) con un periodo di washout di 2 settimane.
• Malattia sistemica in rapida progressione che potrebbe interferire con il completamento di tutte le dosi di vaccino
• Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita
• Storia di trapianto di tessuto/organo solido allogenico
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica che, secondo l'opinione dello sperimentatore, aumenterà il rischio per il paziente
• Ha conosciuto un'infezione attiva da epatite B o epatite C (il test non è obbligatorio)
• Ha una malattia immunosoppressiva nota (ad es. virus dell'immunodeficienza umana [HIV], sindrome da immunodeficienza acquisita [AIDS] o altre malattie immunodepressive). Il test non è obbligatorio
• Ha ricevuto una trasfusione di sangue nelle due settimane precedenti la leucaferesi
• Partecipanti in gravidanza o che allattano attivamente (le donne che accettano di interrompere l'allattamento sarebbero idonee).
• Non disposto o incapace di seguire i requisiti del protocollo
• Dimensione della lesione cerebrale >= 3 cm o con significativo spostamento della linea mediana o idrocefalo ostruttivo
• L'uso di corticosteroidi per controllare l'edema cerebrale o trattare i sintomi neurologici non sarà consentito se non a basse dosi, non superiori a 10 mg di prednisone (o equivalente) al giorno
• Storia di ictus o attacco ischemico transitorio entro 6 mesi prima dell'arruolamento nello studio
• Storia di polmonite (non infettiva)/malattia polmonare interstiziale che ha richiesto steroidi o ha una polmonite/malattia polmonare interstiziale in corso
• Presenza di malattia leptomeningea
• Qualsiasi controindicazione alla risonanza magnetica (ad es. Pazienti con pacemaker o altri dispositivi medici impiantati in metallo). È richiesto un questionario sulla sicurezza della risonanza magnetica prima dell'imaging RM
• - Ha ricevuto una precedente radioterapia entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio con vaccino a cellule dendritiche (DC) e/o ha ricevuto SRS <2. settimane prima della somministrazione della prima dose di vaccino DC. I partecipanti devono essersi ripresi da tutte le tossicità correlate alle radiazioni, non richiedere corticosteroidi e non aver avuto polmonite da radiazioni. È consentito un periodo di sospensione di 1 settimana per le radiazioni palliative (=< 2 settimane di radioterapia) a malattie diverse dal sistema nervoso centrale
• - Ha ricevuto un vaccino vivo o un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima della prima dose del farmaco in studio. Sono consentiti i vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti. È consentita la somministrazione di vaccini uccisi.
• Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio (vaccino DC)
• Ha un tumore maligno aggiuntivo noto che sta progredendo o ha richiesto un trattamento attivo negli ultimi 3 anni. Nota: i partecipanti con carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle o carcinoma in situ (ad es. carcinoma mammario, carcinoma cervicale in situ) che hanno subito una terapia potenzialmente curativa non sono escluse

• Un WOCBP che ha un test di gravidanza sulle urine positivo entro 72 ore prima dell'assegnazione dello studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero.

  *Nota: nel caso in cui siano trascorse 72 ore tra il test di gravidanza di screening e la prima dose del trattamento in studio, deve essere eseguito un altro test di gravidanza (urina o siero) e deve risultare negativo affinché il soggetto possa iniziare a ricevere il farmaco in studio

• Storia nota di epatite B o infezione attiva nota da virus dell'epatite C. Nota: non è richiesto alcun test per l'epatite B e l'epatite C se non richiesto dall'autorità sanitaria locale
• Meningite carcinomatosa attiva nota
• Disturbi psichiatrici o da abuso di sostanze noti che interferirebbero con la cooperazione con i requisiti del processo.