Dendritické buněčné vakcíny proti Her2/Her3 a pembrolizumab pro léčbu mozkových metastáz u trojnásobně negativního karcinomu prsu nebo HER2+ karcinomu prsu

Kritéria pro zařazení:

• Účastnice se může zúčastnit, pokud není těhotná, nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

  • Není žena ve fertilním věku (WOCBP)
  • WOCBP, který souhlasí s dodržováním antikoncepčních pokynů
• WOCBP musí souhlasit s používáním přijatelných metod antikoncepce po dobu trvání studie a do té doby, než již nebude perzistence studovaného léku detekována v periferní krvi: to může být období několika let. Mezi metody přijatelné kontroly porodnosti patří: kondomy, bránice nebo cervikální čepice se spermicidem, nitroděložní tělísko a hormonální antikoncepce; doporučuje se použít kombinaci dvou metod. POZNÁMKA: Pokud existuje riziko početí, musí pacientky souhlasit s používáním vysoce účinné antikoncepce po celou dobu studie a alespoň dva roky po posledním podání studijní léčby.

• Negativní těhotenský test séra a vysoce citlivé moči:

  i) do 72 hodin před přidělením studie; ii) po zahájení léčby bude proveden těhotenský test na WOCBP a interpretován před každým cyklem pembrolizumabu (počáteční léčebná fáze); iii) na konci léčby (EOT) posouzení; a iv) kdykoli je jinak podezření na těhotenství. Poznámka: V případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studijní léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test, který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci.

• Histologicky nebo cytologicky potvrzená diagnóza triple negativního karcinomu prsu (TNBC) (estrogenový receptor [ER] =< 1 %, progesteronový receptor [PR] =< 1 % HER2 negativní)

  • Testování HER2 by mělo být provedeno na invazivní složce pomocí validovaného imunohistochemického (IHC) nebo in situ hybridizačního (ISH) testu

  • IHC barvení je definováno jako:

    • IHC 3+, pokud je úplné a intenzivní zabarvení obvodové membrány v > 10 procentech nádorových buněk. Všechny IHC 3+ nádory jsou považovány za HER2 pozitivní
    • IHC 2+, pokud je v > 10 procentech nádorových buněk neúplné a/nebo slabé/střední zbarvení obvodové membrány. Všechny IHC 2+ nádory jsou uváděny jako HER2 nejednoznačné
    • IHC 1+, pokud je ve více než 10 procentech nádorových buněk slabé nebo sotva znatelné, neúplné zbarvení membrány. Všechny IHC 1+ nádory jsou hlášeny jako HER2 negativní
    • IHC 0, pokud (1) není pozorováno žádné zbarvení nebo (2) je slabé nebo sotva znatelné, neúplné zbarvení membrány v rámci < 10 procent nádorových buněk. Všechny IHC 0 nádory jsou hlášeny jako HER2 negativní
    • Nejednoznačné testování HER2 by mělo spustit reflexní testování HER2 pomocí ISH na stejném vzorku nebo nový test (s použitím jiného vzorku s IHC nebo ISH)

  • Výsledky z ISH jsou definovány jako poměr genové amplifikace HER2 a sondy pro enumeraci chromozomu 17 (CEP17). Výsledky jsou hlášeny jako:

    • ISH pozitivní, pokud je poměr HER2/CEP17 >= 2,0 a počet signálů počtu kopií HER2/buňku je >= 4

    • Definitivní diagnóza bude poskytnuta do dalšího zpracování v následujících případech:

      • Pokud je poměr HER2/CEP17 >= 2,0 a průměrný počet kopií HER2 je < 4,0 signálů/buňku – negativní, pokud se potvrdí opakovaným testováním
      • Pokud je poměr HER2/CEP17 < 2,0 a průměrný počet kopií HER2 je >= 6,0 signálů/buňka pozitivní – pokud se potvrdí opakovaným testováním
      • Pokud je poměr HER2/CEP17 < 2,0 a průměrný počet kopií HER2 je mezi >= 4,0 a < 6,0 signálů/buňka negativní – pokud se potvrdí opakovaným testováním
    • ISH negativní, pokud je poměr HER2/CEP17 < 2,0 a průměrný počet kopií HER2 je < 4,0 signálů/buňku

• Měřitelné onemocnění mozku podle kritérií RANO-BM upravené tak, aby zahrnovalo mezní bod 0,5 cm nebo vyšší. Nechte si alespoň jednu neléčenou mozkovou metastázu schválit výzkumným týmem, který splňuje následující požadavky na velikost:

  • >= 0,5 cm A dvojnásobek tloušťky řezu magnetickou rezonancí (MRI); a
  • < 3,0 cm, která je asymptomatická a nevyžaduje lokální terapii v době zařazení (tj. cílové léze(y))
  • Je třeba poznamenat, že léze >= 0,5 cm a < 3 cm mohou být výzkumným týmem označeny za nezpůsobilé kvůli umístění nebo symptomům. Neléčená mozková metastáza je definována jako léze, která není přítomna v době radiační terapie celého mozku nebo není zahrnuta do pole stereotaktické radioterapie (nebo do 0,5 cm od léčené léze), nebo jakákoli léze, která je nová nebo jednoznačně progredující od předchozího ozařování. terapii nebo předchozí operaci. Pokud se použije >= 0,5 cm, pak by zobrazení MRI mělo mít tloušťku řezu 1,5 mm nebo méně.
• Jakákoli mozková metastáza >= 3,0 cm nebo způsobující příznaky musí být předtím léčena lokální terapií (tj. ozařování nebo chirurgické resekci, jak je to klinicky vhodné) před zařazením do studie. Jakákoli léze přítomná v době radiační terapie celého mozku (WBRT) nebo zahrnutá do pole stereotaktické radioterapie (nebo do 5 mm od léčené léze) NEBUDE považována za hodnotitelnou, pokud není nová nebo zdokumentovaná, že od léčby progredovala.

• Stereotaktická radiochirurgie (SRS) a/nebo předchozí radioterapie je povolena >=2 týdny před počáteční dávkou vakcíny proti dendritickým buňkám (DC) (zanechává jednu nebo více lézí, které nejsou ozářeny a budou použity jako cílové léze), ale následná MRI mozku by měly být získány před vakcínou proti dendritickým buňkám (DC), aby se stanovila stabilita lézí. Je povolen interval nejméně 4 týdnů po ukončení ozáření celého mozku nebo pro jakoukoli chirurgickou resekci mozkových lézí; je povolen interval alespoň 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je třídicí) po posledním cytotoxickém, cíleném, imunoterapeutickém nebo zkoumaném přípravku (před zahájením vakcíny proti DC)

  • Předchozí ozáření celého mozku je povoleno, pokud byla pacientovi diagnostikována recidivující, progresivní mozková metastáza. Dříve ozářené léze by byly považovány za necílové léze
  • Dříve resekované léze nebo ty léčené SRS by byly považovány za necílové léze. Neexistuje žádné omezení na předchozí lokální terapie jiných lézí.
• Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok, musel se před zahájením terapie adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
• Toxicita, která se nevrátila na <= stupeň 1, je povolena, pokud splňuje požadavky na zařazení pro laboratorní parametry (vhodní mohou být účastníci s <= neuropatií 2. stupně)
• Pacienti musí mít adekvátní funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže (vzorky musí být odebrány do 10 dnů před zahájením studijní léčby):
• Hemoglobin >= 9 g/dl nebo >= 5,6 mmol/l
• Leukocyty: >= 3 x 10^9/l
• Absolutní počet neutrofilů: >= 1,5 x 10^9/l
• Krevní destičky: >= 100 x 10^9/L
• Celkový bilirubin: =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN) NEBO přímý bilirubin =< ULN pro účastníky s hladinami celkového bilirubinu > 1,5 x ULN
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT])/alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]): =< 2,5 x institucionální horní hranice normálu (=< 5 x ULN pro účastníky s játry metastázy)
• Kreatinin OR Naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (Glomerular Filtration Rate (GFR) lze také použít místo kreatininu nebo CrCl): ≤1,5 ​​× ULN NEBO ≥30 ml/min pro účastníka s hladinami kreatininu >1,5 × institucionální ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) NEBO protrombinový čas (PT) aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) = < 1,5 x ULN, pokud účastník nedostává antikoagulační léčbu, pokud je PT nebo aPTT v terapeutickém rozsahu zamýšleného použití antikoagulancií
• Žádný důkaz leptomeningeálního onemocnění
• Pokud pacient užívá steroidy, musí užívat dávku steroidů nižší než nebo = ekvivalentní dávce prednisonu 10 mg denně
• Předpokládaná délka života > 3 měsíce
• Předchozí inhibitory kontrolních bodů povoleny 3 týdny před zápisem
• Pokud při současné léčbě v CNS onemocnění progredovalo, mohou pacienti před souhlasem pokračovat v léčbě řízenými protilátkami Her 2 (trastuzumab a pertuzumab); inhibitor aromatázy nebo tamoxifen během studie; pacienti s triple negativním karcinomem prsu mohou během studie pokračovat v kapecitabinu, eribulinu nebo paklitaxelu podle uvážení PI
• Pacienti se systémovým onemocněním budou léčeni tak, jak je podrobně uvedeno v části 10.1 – Pacienti, u kterých dojde k progresi systémového onemocnění podle protokolu, budou léčeni tak, jak je podrobně uvedeno v části 10.4.2

Kritéria vyloučení:

• Jakákoli podmínka, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu pro plnou účast (po celou dobu trvání studie) nebo podle názoru zkoušejícího považuje účastníka za nevhodného kandidáta pro studii.
• Symptomatické metastázy v mozku. Jakékoli přítomné neurologické příznaky musí vymizet lokální terapií do doby podání studovaných léků
• Nesmí dostávat žádné další zkoumané látky a nemusí se účastnit studie zkoumané látky nebo používat zkušební zařízení do 4 týdnů od první dávky léčby vakcínou DC
• měl předchozí chemoterapii nebo cílenou terapii malými molekulami během 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co nastane dříve) před zahájením léčby (první vakcína proti DC) nebo se neuzdravil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích účinků události způsobené dříve podanou látkou. Předchozí ozařování do extrakraniálních míst může být dokončeno kdykoli před zahájením podávání studovaných léků (první DC vakcína) s 2týdenním vymýváním.
• Rychle postupující systémové onemocnění, které by mohlo narušit dokončení všech dávek vakcíny
• Aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční léčba kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy atd.) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Historie alogenní transplantace tkání/pevných orgánů
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu, která podle názoru zkoušejícího zvýší riziko pro pacienta
• Má známou aktivní infekci hepatitidy B nebo hepatitidy C (testování není povinné)
• Má známé imunosupresivní onemocnění (např. virus lidské imunodeficience [HIV], syndrom získané imunodeficience [AIDS] nebo jiné onemocnění tlumící imunitu). Testování není povinné
• Dostal krevní transfuzi dva týdny před leukaferézou
• Těhotné nebo aktivně kojící účastnice (způsobilé by byly ženy, které souhlasí s ukončením kojení).
• Neochota nebo neschopnost dodržovat požadavky protokolu
• Velikost mozkové léze >= 3 cm nebo s výrazným posunem střední čáry nebo obstrukčním hydrocefalem
• Použití kortikosteroidů ke kontrole mozkového edému nebo k léčbě neurologických příznaků nebude povoleno, pokud nebudou podávány v nízké dávce nepřesahující 10 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) denně.
• Anamnéza mrtvice nebo tranzitorní ischemické ataky během 6 měsíců před zařazením do studie
• Anamnéza (neinfekční) pneumonitidy /intersticiální plicní onemocnění, které vyžadovalo steroidy, nebo má současnou pneumonitidu/intersticiální plicní onemocnění
• Přítomnost leptomeningeálního onemocnění
• Jakékoli kontraindikace k MRI (tj. pacienti s kardiostimulátory nebo jinými kovovými implantovanými zdravotnickými zařízeními). Před zobrazením MR je vyžadován bezpečnostní dotazník MRI
• Podstoupil předchozí radioterapii během 2 týdnů od zahájení studijní léčby vakcínou proti dendritickým buňkám (DC) a/nebo dostal SRS <2. týdnů před podáním první dávky DC vakcíny. Účastníci se museli zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací, nepotřebovali kortikosteroidy a neměli radiační pneumonitidu. U paliativního ozařování (=< 2 týdny radioterapie) u onemocnění mimo CNS je povolena 1 týdenní vymývací procedura
• Obdržel živou vakcínu nebo živou atenuovanou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studovaného léku. Injekční vakcíny proti sezónní chřipce jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny. Podání usmrcených vakcín je povoleno.
• Má diagnostikovanou imunodeficienci nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studovaného léku (DC vakcína)
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu během posledních 3 let. Poznámka: Účastníci s bazocelulárním karcinomem kůže, spinocelulárním karcinomem kůže nebo karcinomem in situ (např. karcinom prsu, karcinom děložního čípku in situ), které prošly potenciálně kurativní terapií, nejsou vyloučeny

• WOCBP, který má pozitivní těhotenský test v moči do 72 hodin před přidělením studie. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test.

  *Poznámka: v případě, že mezi screeningovým těhotenským testem a první dávkou studované léčby uplynulo 72 hodin, musí být proveden další těhotenský test (moč nebo sérum), který musí být negativní, aby subjekt mohl začít dostávat studovanou medikaci

• Známá anamnéza hepatitidy B nebo známá aktivní infekce virem hepatitidy C. Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na hepatitidu B a hepatitidu C, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem
• Známá aktivní karcinomatózní meningitida
• Známé psychiatrické poruchy nebo poruchy související se zneužíváním návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie.