Вакцины на основе дендритных клеток против Her2/Her3 и пембролизумаб для лечения метастазов в головной мозг тройного негативного рака молочной железы или рака молочной железы HER2+

Критерии включения:

• участница имеет право на участие, если она не беременна, не кормит грудью и выполняется хотя бы одно из следующих условий:

  • Не женщина детородного возраста (WOCBP)
  • WOCBP, который соглашается следовать рекомендациям по контрацепции
• WOCBP должен дать согласие на использование приемлемых методов контроля над рождаемостью в течение всего периода исследования и до тех пор, пока персистентность исследуемого препарата не перестанет обнаруживаться в периферической крови: это может занять несколько лет. Методы приемлемого контроля над рождаемостью включают: презервативы, диафрагму или цервикальный колпачок со спермицидом, внутриматочную спираль и гормональную контрацепцию; рекомендуется использовать комбинацию двух методов. ПРИМЕЧАНИЕ. Если существует риск зачатия, пациенты должны дать согласие на использование высокоэффективной контрацепции на протяжении всего исследования и в течение как минимум двух лет после последнего приема исследуемого препарата.

• Отрицательные сывороточные и высокочувствительные тесты мочи на беременность:

  i) в течение 72 часов до начала исследования; ii) после начала лечения тест на беременность будет проводиться для WOCBP и интерпретироваться перед каждым циклом пембролизумаба (начальная фаза лечения); iii) оценка в конце лечения (EOT); и iv) всякий раз, когда подозревается беременность. Примечание. Если между скрининговым тестом на беременность и введением первой дозы исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность, и он должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемый препарат.

• Гистологически или цитологически подтвержденный диагноз тройного негативного рака молочной железы (TNBC) (рецептор эстрогена [ER] = < 1%, рецептор прогестерона [PR] = < 1% HER2-отрицательный)

  • Тестирование HER2 следует проводить на инвазивном компоненте с использованием утвержденного анализа иммуногистохимии (IHC) или гибридизации in situ (ISH).

  • Окрашивание ИГХ определяется как:

    • ИГХ 3+, если наблюдается полное и интенсивное окрашивание периферической мембраны в пределах > 10% опухолевых клеток. Все опухоли IHC 3+ считаются HER2-положительными.
    • ИГХ 2+, если имеется неполное и/или слабое/умеренное окрашивание периферической мембраны в пределах > 10 процентов опухолевых клеток. Сообщается, что все опухоли IHC 2+ сомнительны для HER2.
    • ИГХ 1+, если имеется слабое или едва заметное неполное окрашивание мембран в > 10% опухолевых клеток. Все опухоли IHC 1+ считаются HER2-отрицательными.
    • ИГХ 0, если (1) окрашивание не наблюдается или (2) имеется слабое или едва заметное неполное окрашивание мембран в пределах < 10% опухолевых клеток. Все опухоли IHC 0 считаются HER2-отрицательными.
    • Сомнительное тестирование HER2 должно инициировать рефлекторное тестирование HER2 с использованием ISH на том же образце или новом тесте (с использованием другого образца с IHC или ISH).

  • Результаты ISH определяются как отношение амплификации гена HER2 и зонда подсчета хромосомы 17 (CEP17). Результаты сообщаются как:

    • ISH положительный, если соотношение HER2/CEP17 >= 2,0, а количество сигналов копий HER2/клетку >= 4

    • Окончательный диагноз будет поставлен до дальнейшего обследования в следующих случаях:

      • Если соотношение HER2/CEP17 >= 2,0 и среднее число копий HER2 < 4,0 сигналов/клетку - отрицательный результат, если он подтверждается при повторном тестировании
      • Если соотношение HER2/CEP17 < 2,0, а среднее число копий HER2 >= 6,0 сигналов/ячейка положительна - если подтверждается при повторном тестировании
      • Если соотношение HER2/CEP17 < 2,0, а среднее число копий HER2 составляет от >= 4,0 до < 6,0 сигналов на клетку, отрицательный результат – если подтверждается при повторном тестировании
    • ISH отрицательный, если соотношение HER2/CEP17 <2,0 и среднее число копий HER2 <4,0 сигналов/клетку

• Поддающееся измерению заболевание головного мозга в соответствии с критериями RANO-BM, измененными, чтобы включить точку отсечения 0,5 см или выше. Иметь по крайней мере один нелеченый метастаз в головной мозг, одобренный исследовательской группой, который соответствует следующим требованиям к размеру:

  • >= 0,5 см И удвоенная толщина среза магнитно-резонансной томографии (МРТ); и
  • < 3,0 см, что протекает бессимптомно и не требует местной терапии на момент включения в исследование (т. целевое поражение[я])
  • Следует отметить, что поражения >= 0,5 см и < 3 см могут быть признаны исследовательской группой неприемлемыми из-за локализации или симптомов. Нелеченый метастаз в головной мозг определяется как поражение, отсутствующее во время лучевой терапии всего головного мозга или не включенное в поле стереотаксической лучевой терапии (или в пределах 0,5 см от обработанного поражения), или любое поражение, которое является новым или однозначно прогрессирует после предшествующего облучения. терапии или предшествующей операции. Если используется >= 0,5 см, то необходимо использовать МРТ-изображение с толщиной среза 1,5 мм или меньше.
• Любые метастазы в головной мозг >= 3,0 см или вызывающие симптомы должны быть предварительно пролечены местной терапией (т. лучевая или хирургическая резекция, в зависимости от клинической ситуации) до включения в исследование. Любое поражение, присутствующее во время лучевой терапии всего мозга (WBRT) или включенное в область стереотаксической лучевой терапии (или в пределах 5 мм от обработанного поражения), НЕ будет считаться подлежащим оценке, если только оно не является новым или документально подтверждено его прогрессирование после лечения.

• Стереотаксическая радиохирургия (SRS) и/или предшествующая лучевая терапия разрешены >=2 недель до начальной дозы вакцины дендритных клеток (DC) (оставляя одно или несколько поражений, которые не облучаются и будут использоваться в качестве целевых поражений), но последующая МРТ головного мозга должны быть получены до введения вакцины на основе дендритных клеток (ДК) для определения стабильности поражений. Допускается интервал не менее 4 недель после окончания облучения всего головного мозга или любой хирургической резекции поражений головного мозга; интервал не менее 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что больше) после того, как разрешено применение последнего цитотоксического, таргетного, иммунотерапевтического или исследуемого агента (до начала введения ДК-вакцины)

  • Предыдущее облучение всего головного мозга допускается, если у пациента диагностированы рецидивирующие прогрессирующие метастазы в головной мозг. Ранее облученные поражения будут считаться нецелевыми поражениями.
  • Ранее резецированные поражения или те, которые лечили с помощью SRS, будут считаться нецелевыми поражениями. Нет ограничений на предшествующую местную терапию других поражений.
• Если субъект перенес серьезную операцию, он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
• Токсичность, которая не восстановилась до <= степени 1, допускается, если она соответствует требованиям включения для лабораторных параметров (участники с невропатией <= степени 2 могут иметь право на участие)
• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже (образцы должны быть собраны в течение 10 дней до начала исследуемого лечения):
• Гемоглобин >= 9 г/дл или >= 5,6 ммоль/л
• Лейкоциты: >= 3 x 10^9/л
• Абсолютное количество нейтрофилов: >= 1,5 x 10^9/л
• Тромбоциты: >= 100 x 10^9/л
• Общий билирубин: =<1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) ИЛИ прямой билирубин =<ВГН для участников с уровнем общего билирубина >1,5 x ВГН
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT])/аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]): = < 2,5 x установленный верхний предел нормы (= < 5 x ULN для участников с печенью метастазы)
• Креатинин ИЛИ Измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) также может использоваться вместо креатинина или CrCl): ≤1,5 ​​× ВГН ИЛИ ≥30 мл/мин для участников с уровнем креатинина >1,5 × ВГН учреждения
• Международное нормализованное отношение (МНО) ИЛИ протромбиновое время (ПВ) активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) = < 1,5 x ВГН, если участник не получает антикоагулянтную терапию, пока ПВ или АЧТВ находится в пределах терапевтического диапазона предполагаемого применения антикоагулянтов
• Нет признаков лептоменингеальной болезни
• Если пациент принимает стероиды, он должен принимать стероиды в дозе, меньшей или равной эквивалентной дозе преднизолона 10 мг в день.
• Ожидаемая продолжительность жизни > 3 месяцев
• Предварительные ингибиторы контрольных точек разрешены за 3 недели до зачисления
• Если заболевание прогрессировало при текущем лечении в ЦНС, до согласия пациенты могут продолжить лечение Her 2 направленными антителами (трастузумаб и пертузумаб); ингибитор ароматазы или тамоксифен во время исследования; пациенты с тройным негативным раком молочной железы могут продолжать принимать капецитабин, эрибулин или паклитаксел во время исследования по усмотрению ИП
• Пациенты с системным заболеванием будут лечиться, как подробно описано в Разделе 10.1. Пациенты, у которых по протоколу развивается прогрессирование системного заболевания, будут лечиться, как подробно описано в Разделе 10.4.2.

Критерий исключения:

• Любое условие, которое может исказить результаты исследования, помешать полному участию субъекта (в течение всей продолжительности исследования) или, по мнению исследователя, сделать участника неподходящим кандидатом для участия в исследовании.
• Симптоматические метастазы в головной мозг. Любые присутствующие неврологические симптомы должны исчезнуть с помощью местной терапии к моменту введения исследуемых препаратов.
• Может не получать какие-либо другие исследуемые агенты и, возможно, не участвовать в исследовании исследуемого агента или использовать исследуемое устройство в течение 4 недель после первой дозы лечения DC-вакциной.
• Проходил предшествующую химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 4 недель или 5 периодов полувыведения (в зависимости от того, что наступит раньше) до начала лечения (первая DC-вакцина) или не выздоровел (т. е. = < степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений события из-за ранее введенного агента. Предыдущее облучение экстракраниальных областей может быть завершено в любое время до начала приема исследуемых препаратов (требуется первая ДК-вакцина) с 2-недельным вымыванием.
• Быстро прогрессирующее системное заболевание, которое может помешать завершению введения всех доз вакцины.
• Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Трансплантация аллогенных тканей/солидных органов в анамнезе
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии, которая, по мнению исследователя, повысит риск для пациента.
• Имеет известный активный гепатит B или гепатит C (тестирование не является обязательным)
• Известное иммунодепрессивное заболевание (например, вирус иммунодефицита человека [ВИЧ], синдром приобретенного иммунодефицита [СПИД] или другое иммунодепрессивное заболевание). Тестирование не является обязательным
• Получил переливание крови за две недели до лейкафереза
• Беременные или активно кормящие грудью (женщины, которые согласны прекратить кормление грудью, имеют право на участие)
• Нежелание или неспособность следовать требованиям протокола
• Размер поражения головного мозга >= 3 см или со значительным смещением срединной линии или обструктивной гидроцефалией
• Использование кортикостероидов для контроля отека мозга или лечения неврологических симптомов не допускается, кроме как в низкой дозе, не превышающей 10 мг преднизолона (или его эквивалента) в день.
• История инсульта или транзиторной ишемической атаки в течение 6 месяцев до включения в исследование
• Наличие в анамнезе (неинфекционного) пневмонита/интерстициального заболевания легких, требующего назначения стероидов, или текущего пневмонита/интерстициального заболевания легких
• Наличие лептоменингеальной болезни
• Любые противопоказания к МРТ (например, пациенты с кардиостимуляторами или другими имплантированными металлическими медицинскими устройствами). Перед проведением МРТ необходимо заполнить опросник по безопасности МРТ.
• Прошел предыдущую лучевую терапию в течение 2 недель после начала исследуемого лечения вакциной на основе дендритных клеток (ДК) и/или получил SRS <2. недель до введения первой дозы ДК-вакцины. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией, не нуждаться в кортикостероидах и не иметь радиационного пневмонита. Для паллиативного облучения (=< 2 недель лучевой терапии) при заболеваниях, не связанных с ЦНС, разрешен 1-недельный вымывание.
• Получил живую вакцину или живую аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого препарата. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению. Допускается введение убитых вакцин.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого препарата (DC-вакцина).
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требовало активного лечения в течение последних 3 лет. Примечание. Участники с базальноклеточным раком кожи, плоскоклеточным раком кожи или раком in situ (например, карцинома молочной железы, рак шейки матки in situ), которые подверглись потенциально излечивающей терапии, не исключаются

• WOCBP, у которой положительный тест мочи на беременность в течение 72 часов до включения в исследование. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.

  *Примечание: если между скрининговым тестом на беременность и первой дозой исследуемого препарата прошло 72 часа, необходимо провести еще один тест на беременность (мочи или сыворотки), который должен быть отрицательным, чтобы субъект начал получать исследуемое лекарство.

• Известный анамнез гепатита В или известная активная инфекция вируса гепатита С. Примечание: тестирование на гепатит B и гепатит C не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Известный активный карциноматозный менингит
• Известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.