Dendritiske cellevacciner mod Her2/Her3 og Pembrolizumab til behandling af hjernemetastaser fra tredobbelt negativ brystkræft eller HER2+ brystkræft

Inklusionskriterier:

• kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid, ikke ammer, og mindst én af følgende betingelser gælder:

  • Ikke en kvinde i den fødedygtige alder (WOCBP)
  • En WOCBP, der accepterer at følge præventionsvejledning
• WOCBP skal acceptere at bruge acceptable præventionsmetoder under undersøgelsens varighed, og indtil persistens af undersøgelseslægemidlet ikke længere påvises i det perifere blod: dette kan være en periode på flere år. Metoder til acceptabel prævention omfatter: kondomer, mellemgulv eller cervikal hætte med sæddræbende middel, intrauterin enhed og hormonel prævention; det anbefales at bruge en kombination af to metoder. BEMÆRK: Hvis der er risiko for befrugtning, skal patienterne acceptere at bruge højeffektiv prævention under hele undersøgelsen og i mindst to år efter den sidste undersøgelsesbehandling.

• Negativt serum og meget følsom uringraviditetstest:

  i) inden for 72 timer før studietildeling; ii) efter påbegyndelse af behandling vil graviditetstest blive udført for WOCBP og fortolket før hver cyklus af pembrolizumab (indledende behandlingsfase); iii) ved endt behandling (EOT) vurdering; og iv) når der på anden måde er mistanke om graviditet. Bemærk: I tilfælde af, at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal en anden graviditetstest udføres og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin.

• Histologisk eller cytologisk bekræftet diagnose af tredobbelt negativ brystkræft (TNBC) (østrogenreceptor [ER] =< 1 %, progesteronreceptor [PR] =< 1 % HER2 negativ)

  • HER2-test skal udføres på den invasive komponent ved hjælp af en valideret immunhistokemi (IHC) eller in situ hybridisering (ISH) assay

  • IHC-farvning er defineret som:

    • IHC 3+, hvis der er fuldstændig og intens periferien membranfarvning inden for > 10 procent af tumorcellerne. Alle IHC 3+ tumorer betragtes som HER2 positive
    • IHC 2+, hvis der er ufuldstændig og/eller svag/moderat, periferien membranfarvning inden for > 10 procent af tumorcellerne. Alle IHC 2+ tumorer er rapporteret som HER2 tvetydige
    • IHC 1+, hvis der er svag eller knap mærkbar, ufuldstændig membranfarvning inden for > 10 procent af tumorcellerne. Alle IHC 1+ tumorer er rapporteret som HER2 negative
    • IHC 0 hvis (1) ingen farvning observeres, eller (2) der er svag eller knap mærkbar, ufuldstændig membranfarvning inden for < 10 procent af tumorcellerne. Alle IHC 0-tumorer er rapporteret som HER2-negative
    • Tvetydig HER2-test bør udløse refleks-HER2-testning med ISH på den samme prøve eller en ny test (ved brug af en anden prøve med enten IHC eller ISH)

  • Resultater fra ISH er defineret som forholdet mellem genamplifikation af HER2 og kromosom 17-enumerationssonden (CEP17). Resultater rapporteres som:

    • ISH-positiv, hvis HER2/CEP17-forholdet er >= 2,0, og HER2-kopinummersignaler/celle er >= 4

    • Den endelige diagnose vil blive stillet i afventning af yderligere bearbejdning i følgende tilfælde:

      • Hvis HER2/CEP17-forholdet er >= 2,0 og et gennemsnitligt HER2-kopital er < 4,0 signaler/celle - negativt, hvis det bekræftes ved gentestning
      • Hvis HER2/CEP17-forholdet er < 2,0 og det gennemsnitlige HER2-kopital er >= 6,0 signaler/celle positive - hvis bekræftet ved gentestning
      • Hvis HER2/CEP17-forholdet er < 2,0 og et gennemsnitligt HER2-kopital er mellem >= 4,0 og < 6,0 signaler/celle negative - hvis bekræftet ved gentestning
    • ISH negativ, hvis HER2/CEP17-forholdet er < 2,0 og det gennemsnitlige HER2-kopital er < 4,0 signaler/celle

• Målbar hjernesygdom i henhold til RANO-BM-kriterier modificeret til at inkludere afskæringspunktet på 0,5 cm eller højere. Få mindst én ubehandlet hjernemetastase godkendt af et forskerhold, der opfylder følgende størrelseskrav:

  • >= 0,5 cm OG to gange magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) skivetykkelse; og
  • < 3,0 cm, hvilket er asymptomatisk og ikke kræver lokal terapi på tidspunktet for tilmelding (dvs. mållæsion[er])
  • Det skal bemærkes, at læsioner >= 0,5 cm og < 3 cm kan afgøres som uegnede af forskerholdet på grund af placering eller symptomer. En ubehandlet hjernemetastase er defineret som en læsion, der ikke er til stede på tidspunktet for strålebehandling af hele hjernen eller ikke er inkluderet i et stereotaktisk stråleterapifelt (eller inden for 0,5 cm fra en behandlet læsion), eller enhver læsion, der er ny eller utvetydigt fremadskridende siden tidligere stråling terapi eller tidligere operation. Hvis >= 0,5 cm anvendes, skal MR-billeddannelsen have en skivetykkelse på 1,5 mm eller der skal bruges mindre.
• Enhver hjernemetastaser >= 3,0 cm eller forårsager symptomer skal tidligere have været behandlet med lokal terapi (dvs. stråling eller kirurgisk resektion, alt efter hvad der er klinisk relevant) før studieoptagelse. Enhver læsion, der er til stede på tidspunktet for helhjernestrålebehandling (WBRT) eller inkluderet i det stereotaktiske strålebehandlingsfelt (eller inden for 5 mm fra den behandlede læsion), vil IKKE blive betragtet som evaluerbar, medmindre den er ny eller dokumenteret at være fremskreden siden behandlingen

• Stereotaktisk strålekirurgi (SRS) og/eller forudgående strålebehandling er tilladt >=2 uger før den initiale Dendritic Cell (DC) vaccinedosis (efterlader en eller flere læsioner, som ikke bestråles og vil blive brugt som mållæsioner), men en opfølgende hjerne-MRI bør opnås før dendritisk celle (DC) vaccine for at bestemme stabiliteten af ​​læsionerne. Et interval på mindst 4 uger efter afslutningen af ​​helhjernebestråling eller for enhver kirurgisk resektion af hjernelæsioner er tilladt; et interval på mindst 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er sortering) efter det sidste cytotoksiske, målrettede, immunterapeutiske eller forsøgsmiddel er tilladt (før start af DC-vaccine)

  • Tidligere helhjernebestråling er tilladt, hvis patienten er blevet diagnosticeret med tilbagevendende, progressiv hjernemetastase. Tidligere bestrålede læsioner vil blive betragtet som ikke-mållæsioner
  • Tidligere resekerede læsioner eller dem, der er behandlet med SRS, vil blive betragtet som ikke-mållæsioner. Der er ingen begrænsning på tidligere lokale terapier til andre læsioner.
• Hvis forsøgspersonen har gennemgået en større operation, skal de være kommet sig tilstrækkeligt over toksiciteten og/eller komplikationerne fra interventionen før påbegyndelse af behandlingen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
• Toksicitet, der ikke er restitueret til <=grad 1, er tilladt, hvis den opfylder inklusionskravene for laboratorieparametre (deltagere med <= grad 2 neuropati kan være kvalificerede)
• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor (prøver skal indsamles inden for 10 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen):
• Hæmoglobin >= 9 g/dL eller >= 5,6 mmol/L
• Leukocytter: >= 3 x 10^9/L
• Absolut neutrofiltal: >= 1,5 x 10^9/L
• Blodplader: >= 100 x 10^9/L
• Total bilirubin: =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN) ELLER direkte bilirubin =< ULN for deltagere med totale bilirubinniveauer > 1,5 x ULN
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT])/alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]): =< 2,5 x institutionel øvre normalgrænse (=< 5 x ULN for deltagere med lever metastaser)
• Kreatinin ELLER Målt eller beregnet kreatininclearance (Glomerular Filtration Rate (GFR) kan også bruges i stedet for kreatinin eller CrCl): ≤1,5 ​​× ULN ELLER ≥30 mL/min for deltager med kreatininniveauer >1,5 × institutionel ULN
• International normaliseret ratio (INR) ELLER protrombintid (PT) aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) =< 1,5 x ULN, medmindre deltageren får antikoagulantbehandling, så længe PT eller aPTT er inden for det terapeutiske område af den tilsigtede brug af antikoagulantia
• Ingen tegn på leptomeningeal sygdom
• Hvis patienten er på steroider, skal de have en steroiddosis mindre end eller = til en tilsvarende prednisondosis på 10 mg dagligt
• Forventet levetid > 3 måneder
• Forudgående checkpoint-hæmmere tilladt 3 uger før tilmelding
• Hvis sygdommen har udviklet sig med den nuværende behandling i CNS, før samtykke, kan patienter fortsætte Her 2-rettet antistofbehandling (trastuzumab og pertuzumab); aromatasehæmmer eller tamoxifen under undersøgelsen; patienter med tredobbelt negativ brystkræft kan fortsætte med capecitabin, eribulin eller paclitaxel, mens de er i undersøgelse efter PI skøn
• Patienter med systemisk sygdom vil blive behandlet som beskrevet i afsnit 10.1 - Patienter, der udvikler systemisk sygdomsprogression i henhold til protokollen, vil blive behandlet som beskrevet i afsnit 10.4.2

Ekskluderingskriterier:

• Enhver tilstand, der kan forvirre resultaterne af undersøgelsen, forstyrre forsøgspersonens deltagelse for fuld deltagelse (i hele undersøgelsens varighed) eller efter efterforskerens mening anser deltageren for at være en uegnet kandidat til undersøgelsen
• Symptomatiske hjernemetastaser. Eventuelle tilstedeværende neurologiske symptomer skal være forsvundet med lokal terapi på tidspunktet for administration af undersøgelseslægemidler
• Får muligvis ikke andre forsøgsmidler og har muligvis ikke deltaget i en undersøgelse af et forsøgsmiddel eller ved brug af en forsøgsanordning inden for 4 uger efter den første dosis DC-vaccinebehandling
• Har tidligere haft kemoterapi eller målrettet behandling med små molekyler inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er først) før behandlingsstart (første DC-vaccine), eller som ikke er kommet sig (dvs. =< grad 1 eller ved baseline) fra bivirkninger hændelser på grund af et tidligere administreret middel. Tidligere stråling til ekstrakranielle steder kan afsluttes på et hvilket som helst tidspunkt før påbegyndelse af undersøgelseslægemidler (første DC-vaccine) med en 2-ugers udvaskning er påkrævet.
• Hurtigt fremadskridende systemisk sygdom, som kan forstyrre færdiggørelsen af ​​alle vaccinedoserne
• Aktiv autoimmun sygdom, der har krævet systemisk behandling inden for de seneste 2 år (dvs. med brug af sygdomsmodificerende midler, kortikosteroider eller immunsuppressive lægemidler). Erstatningsterapi (f.eks. thyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi for binyre- eller hypofyseinsufficiens osv.) betragtes ikke som en form for systemisk behandling og er tilladt
• Anamnese med allogen væv/fast organtransplantation
• Har en aktiv infektion, der kræver systemisk terapi, som efter investigators mening vil øge risikoen for patienten
• Har kendt aktiv hepatitis B- eller hepatitis C-infektion (test er ikke obligatorisk)
• Har kendt immunsuppressiv sygdom (f. humant immundefektvirus [HIV], erhvervet immundefektsyndrom [AIDS] eller anden immundeprimerende sygdom). Test er ikke obligatorisk
• Har modtaget en blodtransfusion i de to uger før leukaferesen
• Gravid eller aktivt ammende (kvinder, der accepterer at stoppe med at amme vil være berettiget) deltagere
• Uvillig eller ude af stand til at følge protokolkrav
• Hjernelæsionsstørrelse >= 3 cm eller med signifikant midtlinjeforskydning eller obstruktiv hydrocephalus
• Brug af kortikosteroider til at kontrollere cerebralt ødem eller behandling af neurologiske symptomer vil ikke være tilladt, medmindre i en lav dosis, der ikke må overstige 10 mg prednison (eller tilsvarende) pr.
• Anamnese med slagtilfælde eller forbigående iskæmisk anfald inden for 6 måneder før studieindskrivning
• Anamnese med (ikke-infektiøs) pneumonitis/interstitiel lungesygdom, der krævede steroider, eller har aktuel pneumonitis/interstitiel lungesygdom
• Tilstedeværelse af leptomeningeal sygdom
• Enhver kontraindikation til MR (dvs. patienter med pacemakere eller andet metalimplanteret medicinsk udstyr). Et MR-sikkerhedsspørgeskema er påkrævet før MR-billeddannelse
• Har modtaget tidligere strålebehandling inden for 2 uger efter start af studiebehandling med dendritiske celle (DC) vaccine og/eller har modtaget SRS <2. uger før administration af den første DC-vaccinedosis. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter, ikke kræve kortikosteroider og ikke have haft strålingspneumonitis. En 1-uges udvaskning er tilladt for palliativ stråling (=< 2 ugers strålebehandling) til ikke-CNS sygdom
• Har modtaget en levende vaccine eller levende svækket vaccine inden for 30 dage før den første dosis af forsøgslægemidlet. Sæsoninfluenzavacciner til injektion er tilladt; dog er intranasale influenzavacciner (f.eks. FluMist) levende svækkede vacciner og er ikke tilladt. Administration af dræbte vacciner er tilladt.
• Har en diagnose af immundefekt eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dosis på over 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller enhver anden form for immunsuppressiv terapi inden for 7 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet (DC-vaccine)
• Har en kendt yderligere malignitet, der skrider frem eller har krævet aktiv behandling inden for de seneste 3 år. Bemærk: Deltagere med basalcellekarcinom i huden, pladecellecarcinom i huden eller carcinom in situ (f.eks. brystcarcinom, livmoderhalskræft in situ), som har gennemgået potentielt helbredende behandling, er ikke udelukket

• En WOCBP, som har en positiv uringraviditetstest inden for 72 timer før studietildeling. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet.

  *Bemærk: i tilfælde af, at der er gået 72 timer mellem screeningsgraviditetstesten og den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, skal en anden graviditetstest (urin eller serum) udføres og skal være negativ, for at forsøgspersonen kan begynde at modtage undersøgelsesmedicin

• Kendt historie med hepatitis B eller kendt aktiv hepatitis C-virusinfektion. Bemærk: ingen test for hepatitis B og hepatitis C er påkrævet, medmindre det er påbudt af den lokale sundhedsmyndighed
• Kendt aktiv karcinomatøs meningitis
• Kendte psykiatriske eller stofmisbrugslidelser, der ville forstyrre samarbejdet med kravene i forsøget.