COVID-19 の治療としてのクロルプロマジンの投与

はじめに 世界保健機関によると、2020 年 6 月 8 日の時点で、COVID-19 のパンデミックにより、世界中で 600 万人以上の感染が確認され、397,000 人以上が死亡しています。 現在、COVID-19 の特定の治療法はありません。無作為化対照試験によってその有効性を証明するために十分にテストされていないさまざまな治療プロトコルがあるためです。

COVID-19 の感染の可能性が高いため、すべての医療施設は、医療部門の経済に反映される特別な通常の負荷によって負担をかけられています。 自己検疫、隔離、社会的距離などの公衆衛生対策に加えて、Covid-19 の有効性が証明されている治療法を考え出すことは、人々の通常の日常活動の回復に著しく役立ちます。 エジプトでは、自己検疫を適切に実施するための人々の意識の欠如、大量の鼻スワブを実施するための経済的負担、空気中のウイルスの生存に関する不確実性などのいくつかの他の要因により、公衆衛生対策はあまり実を結んでいません。広大な検疫タスクに。

したがって、化学予防やワクチン接種などの他の戦略の評価と実施に焦点が当てられています。 実際、現在の人体試験が採用されているため、ワクチンの開発には約2年かかります。 したがって、希望は、実際に使用されている薬物をウイルス複製サイクルを標的とする目的に転用することにシフトします。

クロルプロマジンはドーパミン受容体 D2 (DRD2) のアンタゴニストであり、半世紀以上にわたって精神障害の治療に効果的かつ安全に使用されてきました (Adams, Awad, Rathbone, Thornley, & Soares-Weiser, 2014)。 米国食品医薬品局は、クロルプロマジンを第一世代の抗精神病薬として承認しました。 その主な用途は、躁病を制御するための精神障害の管理と統合失調症の治療であるため、フェノチアジンとして分類されており、いくつかの追加の承認済みおよび適応外の用途があります. クロルプロマジンの使用に関連する心臓伝導異常は、高用量にのみ関連しています。 最も一般的に報告されている急性毒性の兆候と症状は、重度の錐体外路反応、低血圧、および鎮静です (Beckett, 2014)。

研究の意義 世界的に COVID-19 は多数の感染と死亡を引き起こしています。 エジプトでは、エジプト保健省によると、2020 年 6 月 8 日までに確認された症例数が 30,000 を超えました。 さらに、エジプトの医療施設の負荷を軽減することを目的として、徴候や症状の重症度に応じて治療プロトコルが変更されています。

COVID-19 の潜伏期間は約 5.2 日で、その後症状が現れます (Li et al., 2020)。 COVID-19 の症状の発症から死亡までの期間は 1 週間から 6 週間で、中央値は 2 週間でした (W., J., & F., 2020)。 この期間はさまざまで、年齢や患者の免疫システムの状態に応じて決定できます。 70 歳以上の患者は、70 歳未満の患者に比べて時間が限られています (W. ら、2020）。 COVID-19 疾患の発症時のほとんどの症状は、咳、発熱、倦怠感、喀痰に加えて息切れ、頭痛、呼吸困難、下痢、リンパ球減少症です (Huang et al., 2020; Ren et al., 2020; W. et al., 2020; Zhu et al., 2020)。 臨床的には、胸部 CT スキャンは肺炎の診断状態を示しますが、臨床的には、急性呼吸窮迫症候群、急性心臓損傷、および低酸素血症と死に至る大ガラス陰影の存在を示す患者に反映されます (Huang et al., 2020）。 分子レベルでは、宿主細胞への COVID-19 の統合には、pH 値が 4.5 から 5 のリソソームの活発な機能が必要です。 これは、最終的にウイルスタンパク質エンベロープの除去と、分子統合による複製のためのウイルス遺伝物質の自由化につながる生化学反応に適した pH です (Mindell, 2012)。

クロルプロマジンは、リソソームの pH に対してアルカリ効果があります。 クロルプロマジンを COVID-19 複製を標的とする目的に転用することの重要性は、0.82 μM のインビトロ用量が毒性のない最低用量であるアルカリ化リソソームにつながるという事実によるものです。 リソソームの pH アルカリ化の証拠は、特殊な蛍光色素によって確認されました。 LysoTracker Red1 DND-99 (LTR) は、酸性 pH を必要とするイオントラップによってリソソームに蓄積することが報告されています。 LTR が大きいほど、pH の酸性度が高くなり、逆もまた同様です。研究によると、200 μM から 0.82 μM の濃度範囲でクロルプロマジンを処理した後に評価が行われました。 クロルプロマジンの in vitro 処理の 30 分後、LTR 染色が用量依存的に減少したことがわかりました (Lu, Sung, Lin, Abraham, & Jessen, 2017)。 インビトロ用量をインビボに移行するための最低有効用量は、次のように計算されます。

(希望する用量 x 薬剤の分子量 x 患者の平均体重 (Kg))/1000

= (0.82 x 355 x 80kg) / 1000 = 23.288 mg

クロルプロマジンのバイオアベイラビリティは約 20 ～ 32% であるため (Beckett、2014; Boyd-Kimball et al.、2019)。 したがって、必要な用量は 100 mg になります。 クロルプロマジンは主に肝臓でCYP2D6によって代謝されるため、患者依存の可変用量反応を示す可能性が最も高い. 100 mg の投与量は血圧に影響を与える可能性があるため、累積投与量が考慮されます。 投与開始時は 1 日 50 mg を 3 日間服用し、回復するまで 1 日 100 mg に増量します。 クロルプロマジンの毒性は、3000mg/日の用量で発生する可能性があります (Beckett, 2014)。 これは患者をさらに保護するためのものであり、COVID-19 でのクロルプロマジンの別の使用のための倫理的および法的枠組みを提供するために、臨床ガイドラインとポリシーを開発する必要があります。

さらに、臨床医と介護者は、潜在的な利益、リスク、および関連する安全性の問題に関する証拠に基づく包括的な推奨事項を提供することにより、COVID-19 の治療プロトコルにクロルプロマジンを追加できます。 研究者は、この研究がクロルプロマジンを使用してCOVID-19の複製を制御するための証拠に基づいた実践を臨床医に与えると信じていました. 文献では、高用量のクロルプロマジンによる低血圧効果の可能性が明らかにされていますが、薬物の性質上、低用量からわずかな低血圧が発生するリスクがまだあります。

COVID-19 の治療薬が不足していることは、この研究の意義と独創性に大きな価値をもたらしています。 研究者は、COVID-19 患者の臨床像の進行に対するクロルプロマジンの効果に関する証拠基盤を提供することを目的としています。

研究の目的:

この研究は、COVID-19 患者の病気の重症度の軽減に対するクロルプロマジンの効果を評価することを目的としています。臨床転帰の改善と人工呼吸器のサポートの必要性の低減は、対照群と比較して治療を受けた患者で評価されます。 カイロ大学病院に COVID-19 で入院している約 100 人の参加者がこの研究に登録されます。

研究仮説:

研究の目的を達成するために、次の研究仮説が仮定されます。

H. クロルプロマジンの投与は、WHO の序数尺度で推定される病気の重症度を経時的に減少させます。 主な目的は、無作為化日から0、3、7、11、および15日目のスケールスコアによって評価されます。

サブ仮説:

H1. クロルプロマジン投与は、COVID-19 患者 H2 の通常のレジメンを受ける対照群と比較して、体温平均スコアに影響を与えます。 クロルプロマジン投与は、COVID-19 患者の通常のレジメンを受ける対照群と比較して、心拍数の平均スコアに影響を与えます。

H3. クロルプロマジン投与は、COVID-19 患者の通常のレジメンを受ける対照群と比較して、呼吸数の平均スコアに影響を与えます。

H4. クロルプロマジン投与は、COVID-19 患者 H4 の通常のレジメンを受ける対照群と比較して、酸素飽和度の平均スコアに影響を与えます。 クロルプロマジン投与は、COVID-19 患者の通常のレジメンを受ける対照群と比較して、酸素の必要性に影響を与えます。

H5. クロルプロマジン投与は、COVID-19 患者の通常のレジメンを受ける対照群と比較して、入院時間の平均スコアに影響を与えます。

H6. クロルプロマジン投与は、COVID-19 患者の通常のレジメンを受ける対照群と比較して、胸部 CT パッチのスコアに影響を与えます。

H7. クロルプロマジン投与は、COVID-19 患者の通常のレジメンを受ける対照群と比較して、D ダイマーの平均スコアに影響を与えます。

H8. クロルプロマジン投与は、COVID-19 患者の通常のレジメンを受ける対照群と比較して、リンパ球数の平均スコアに影響を与えます。

H9. クロルプロマジン投与は、COVID-19 患者の通常のレジメンを受ける対照群と比較して、C 反応性タンパク質 (CRP) 平均スコアに影響を与えます。

H10. クロルプロマジン投与は、COVID-19 患者の通常のレジメンを受ける対照群と比較して、乳酸脱水素酵素 (LDH) 平均スコアに影響を与えます。

H11. クロルプロマジン投与は、COVID-19 患者の通常のレジメンを受ける対照群と比較して、S フェリチンの平均スコアに影響を与えます。

H12. クロルプロマジン投与は、COVID-19 患者の通常のレジメンを受ける対照群と比較して、動脈血ガス平均スコアに影響を与えます。

H13. クロルプロマジン投与は、COVID-19 患者 H14 の通常のレジメンを受ける対照群と比較して、体温平均スコアに影響を与えます。 クロルプロマジン投与は、COVID-19 患者の通常のレジメンを受ける対照群と比較して、クレアチン ホスホキナーゼ (CPK) 平均スコアに影響を与えます。

H15. クロルプロマジン投与は、COVID-19 患者の通常のレジメンを受ける対照群と比較して、COVID-19 の陰性 PCR の時間に影響を与えます。

メソッド

研究デザイン:

単一中心の単一盲検ランダム化比較試験。 関心のある集団からのすべての被験者は、介入にさらされる1つのグループまたは病院で日常的なケアを受ける2番目のグループの2つのグループのいずれかにランダムに割り当てられます。

設定 この調査は、New EL Kasr Al Aini 病院の隔離病棟で実施されます。 New EL Kasr Al Aini は、カイロ大学付属病院です。 COVID-19患者は、エジプト保健省によると、COVID-19治療プロトコルを受ける隔離ユニットに紹介されています。

サンプル：

COVID-19 患者の都合のよいサンプルを 2 つのグループにランダムに割り当てます。研究および対照群。 患者が 100 人を下回らないことを考慮して、データは 14 日間にわたって収集されます。

実験作業の説明 (クロルプロマジン投与) 研究グループは、包含基準に一致するように選択されます。その後、研究者は、研究に参加する意思のある患者から書面による同意を取得します。 被験者の無作為化とそれに続くベースライン検査室、臨床データ、およびWHO序数尺度による病気の重症度スコアが両方のグループについて記録され、その後、クロルプロマジン塩酸塩50 mgの初期用量が1日1回夜に経口で3日間、100 mgに倍増されます/ リカバリ基準が満たされるまでの最大日数は 14 日です。 実験室および臨床所見の評価は、無作為化の日から0、3、7、11、および15日目に開始されます。

倫理的配慮 プロトコルが倫理研究委員会から承認されると、病院管理者から正式な許可が取得されます。 また;各患者には、研究の目的とその重要性が通知されます。 治験責任医師は、この研究への参加が自発的な根拠に基づいていることを患者に確認します。 彼らは何の罰則もなく研究を辞退する権利を持っており、これは提供される定期的なケアに影響しません. データを暗号化することにより、匿名性と機密性が保証されます。 研究対象者には、データが許可なく別の研究に再利用されないことが通知されます。 インフォームドコンセントは、研究への参加を受け入れる患者から取得されます。

手順：

研究を実施するための正式な承認を受けると、提案された研究を進めるために、病院長から正式な許可が得られます。 研究参加者は、包含基準に従って選択され、研究者は、研究に参加する意思のある参加者から書面による同意を取得します。 参加者はランダムに研究グループと対照グループに割り当てられます。 両方のグループは、定期的な医療体制を受けます。実施中、ベースラインの臨床データ、検査データ、および病気の重症度スコアが両方のグループについて記録されます。 ただし、研究グループは最初に、クロルプロマジン塩酸塩 50 mg を 1 日 1 回夜間に 3 日間経口投与します。 回復基準が最大14日で満たされるまで、用量は2倍の100 mg /日になります。 投与量は、バイオアベイラビリティと、0.82 uM 以上であるべき細胞を豊富にするために必要な最低有効投与量に従って計算されます (Lu et al., 2017)。 最後に、両方のグループがツール シートを使用して監視され、合併症があれば記録され、両方のグループについて報告されます。 治験責任医師は、心拍数と末梢酸素飽和度がパルスオキシメトリーによって評価され、呼吸が治験責任医師によってカウントされ、血圧がデジタルまたは水銀血圧計によって評価される患者の評価値を記録します。 実験室および臨床データの記録が行われます。

データ分析：

得られたデータは、社会科学用統計パッケージ (SPSS) プログラム バージョン 21 を使用して集計、計算、分析されます。 T.test や ANOVA などの推論統計に加えて、頻度、平均、標準偏差などの記述が、研究に関連するデータを分析するために利用されます。 有意水準は P ≤ 0.05 になります。