Administrering av klorpromazin som en behandling for COVID-19

Introduksjon COVID-19-pandemien har resultert i over 6 millioner bekreftede infiserte tilfeller over hele verden og over 397 000 dødsfall per 8. juni 2020 ifølge Verdens helseorganisasjon. Foreløpig er det ingen spesifikk medisin for COVID-19, ettersom det er forskjellige behandlingsprotokoller som ikke er fullstendig testet for å bevise effektiviteten ved randomiserte kontrollforsøk.

På grunn av det høye smittepotensialet til COVID-19, er alle helseinstitusjoner belastet av en ekstra ordinær belastning som gjenspeiles på økonomien i helsesektoren. I tillegg til folkehelsetiltak som selvkarantene, isolasjon og sosial distansering, vil det å komme med bevist effektiv behandling for Covid-19 bidra markant til å gjenopprette normal daglig aktivitet til mennesker. I Egypt er folkehelsetiltak ikke mye fruktbare på grunn av mangel på bevissthet om å utføre selvkarantene på riktig måte, økonomisk byrde for å utføre masse neseprøver, noen andre faktorer som usikkerhet angående overlevelse av viruset i luft gir senere mye bekymring til den enorme karanteneoppgaven.

Derfor har fokuset nå blitt rettet mot å evaluere og implementere andre strategier som kjemoprofylakse og vaksinasjon. Faktisk vil utviklingen av vaksine ta rundt to år ettersom nåværende menneskelige forsøk brukes. Dermed vil håpet flyttes mot gjenbruk av et faktisk brukt medikament for å målrette den virale replikasjonssyklusen.

Klorpromazin er en antagonist av dopaminreseptoren D2 (DRD2) og har vært effektivt og trygt brukt i over et halvt århundre i behandlingen av psykiatriske lidelser (Adams, Awad, Rathbone, Thornley, & Soares-Weiser, 2014). USAs Food and Drug Administration godkjente klorpromazin som et førstegenerasjons antipsykotikum. Det er klassifisert som et fenotiazin da dets primære bruk er i behandling av psykiske lidelser for å kontrollere mani og behandling av schizofreni, og det har flere andre godkjente og off-label bruksområder. Hjerteledningsavvik knyttet til bruk av klorpromazin er kun relatert til høye doser. De hyppigst rapporterte tegnene og symptomene på akutt toksisitet er alvorlige ekstrapyramidale reaksjoner, hypotensjon og sedasjon (Beckett, 2014).

Betydningen av studien Globalt har COVID-19 ført til et stort antall infeksjoner og dødsfall. I Egypt økte antallet bekreftede tilfeller over 30 000 ifølge det egyptiske helsedepartementet innen 8. juni 2020. Videre er det en endring av behandlingsprotokollen i henhold til alvorlighetsgraden av tegn og symptomer som tar sikte på å redusere belastningen på helsefasilitetene i Egypt.

Inkubasjonstiden for COVID-19 er rundt 5,2 dager hvor symptomene dukker opp etter (Li et al., 2020). Perioden fra utbruddet av COVID-19-symptomer til død varierte fra 1 uke til 6 uker med en median på 2 uker (W., J., & F., 2020). Denne perioden er variert og kan bestemmes i henhold til alder og pasientens immunsystemstatus. Pasienter > 70 år har en begrenset tid sammenlignet med de under 70 år (W. et al., 2020). De fleste symptomene ved utbruddet av COVID-19-sykdom er hoste, feber og tretthet, kortpustethet i tillegg til oppspyttproduksjon, hodepine, dyspné, diaré og lymfopeni (Huang et al., 2020; Ren et al., 2020; W. et al., 2020; Zhu et al., 2020). Klinisk viser en CT-skanning av brystet en diagnostisk status for lungebetennelse, men det gjenspeiles klinisk på pasienter som viser akutt respiratorisk nødsyndrom, akutt hjerteskade og tilstedeværelse av grand-glass opaciteter som førte til hypoksemi og død (Huang et al., 2020). På molekylært nivå krever COVID-19-integrasjon til vertscellene aktiv funksjon av lysosom med en pH-verdi fra 4,5 til 5. Dette er den passende pH-verdien for de biokjemiske reaksjonene som til slutt fører til fjerning av den virale proteinkappen og friheten til det virale genetiske materialet for replikering av den molekylære integrasjonen (Mindell, 2012).

Klorpromazin har en alkalisk effekt på lysosomal pH. Betydningen av å gjenbruke klorpromazinet for å målrette COVID-19-replikasjon skyldes det faktum at en in vitro-dose på 0,82 μM fører til alkaliseringslysosom som er den laveste dosen uten toksisitet. Beviset for lysosomal pH-alkalisering ble bekreftet av et spesielt fluorescerende fargestoff; LysoTracker Red1 DND-99 (LTR), som er rapportert å akkumulere i lysosomer på grunn av ionisk fangst som krever sur pH. Jo mer LTR jo mer surhet av pH og omvendt, ifølge studien ble det gjort en evaluering etter behandling av klorpromazin med et konsentrasjonsområde fra 200 μM til 0,82 μM. Det ble funnet at etter 30 minutter med klorpromazin invitro-behandling, var det en doseavhengig reduksjon av LTR-farging (Lu, Sung, Lin, Abraham, & Jessen, 2017). Den laveste effektive dosen for å overføre invitro-dosen til in vivo beregnet som følger:

(Ønsket dose x molekylvekten til legemidlet x pasientens gjennomsnittlige vekt i kg)/1000

= (0,82 x 355 x 80 kg) / 1000 = 23,288 mg

Siden biotilgjengeligheten til klorpromazin er rundt 20-32 % (Beckett, 2014; Boyd-Kimball et al., 2019). Dermed kan dosen være nødvendig vil være 100 mg. Siden klorpromazin for det meste metaboliseres av CYP2D6 i leveren, vil det mest sannsynlig vise pasientavhengig variabel doserespons. 100 mg dose kan påvirke blodtrykket, og kumulativ dose vil derfor bli vurdert. Initial start av dosen vil være 50 mg/dag i tre dager for å økes til 100 mg/dag til restitusjon. Toksisiteten til klorpromazin kan oppstå med en dose på 3000 mg/dag (Beckett, 2014). Dette er for å ivareta pasienter ytterligere, kliniske retningslinjer og retningslinjer bør utvikles for å gi etiske og juridiske rammer for annen bruk av klorpromazin med COVID-19, også for å følge retningslinjene og institusjonelle retningslinjer for bruk av denne medisinen innenfor sykehusene.

Dessuten kan klinikere og omsorgspersoner legge klorpromazin til protokollen for medisinsk behandling for COVID-19 ved å gi evidensbaserte og omfattende anbefalinger om potensielle fordeler, risikoer og relaterte sikkerhetsproblemer. Etterforskeren mente at studien vil gi klinikeren en dokumentert basert praksis for å kontrollere COVID-19-replikasjon ved bruk av klorpromazin. Selv om litteraturen avdekket en mulig hypotensjonseffekt fra høye doser klorpromazin, er det fortsatt risiko for lett hypotensjon ved lav dose på grunn av legemidlets natur.

Mangel på medikamenter for behandling av COVID-19 gir stor verdi til betydningen og originaliteten til denne studien. Etterforskeren tar sikte på å gi et bevisgrunnlag for effekten av klorpromazin på klinisk bildefremgang hos COVID-19-pasienter.

Målet med studien:

Studien tar sikte på å evaluere effekten av klorpromazin på reduksjon av sykdommens alvorlighetsgrad blant COVID-19-pasienter. De forbedrede kliniske resultatene og redusere behovet for ventilatorstøtte vil bli evaluert hos behandlede pasienter sammenlignet med kontrollgruppen. Omtrent 100 deltakere innlagt på sykehus med COVID-19 i Kairo universitetssykehus vil bli registrert i denne studien.

Forskningshypotese:

For å oppfylle formålet med studien vil følgende forskningshypotese postuleres:

H. Administrasjonen av klorpromazin fører til reduksjon av sykdommens alvorlighetsgrad estimert etter WHOs ordinære skala over tid. Primærmålet vil bli vurdert etter skalaen på dag 0, 3, 7, 11 og 15 fra randomiseringsdatoen.

Underhypoteser:

H1. Administrasjonen av klorpromazin påvirker gjennomsnittlig temperaturskår sammenlignet med kontrollgruppen som får rutineregimet blant COVID-19-pasienter H2. Administrasjonen av klorpromazin påvirker gjennomsnittsskårene for hjertefrekvens sammenlignet med kontrollgruppen som får rutineregimet blant COVID-19-pasienter.

H3. Administrasjonen av klorpromazin påvirker gjennomsnittsskårene for respirasjonsfrekvens sammenlignet med kontrollgruppen som får rutineregimet blant COVID-19-pasienter.

H4. Administrasjonen av klorpromazin påvirker gjennomsnittlig oksygenmetningsskår sammenlignet med kontrollgruppen som får rutineregimet blant COVID-19-pasienter H4. Administrasjonen av klorpromazin påvirker behovet for oksygen sammenlignet med kontrollgruppen som får rutineregimet blant COVID-19-pasienter.

H5. Administrasjonen av klorpromazin påvirker gjennomsnittsskårene for sykehusoppholdstid sammenlignet med kontrollgruppen som får rutineregimet blant COVID-19-pasienter.

H6. Administrasjonen av klorpromazin påvirker score for CT-plaster på brystet sammenlignet med kontrollgruppen som får rutineregimet blant COVID-19-pasienter.

H7. Administrasjonen av klorpromazin påvirker gjennomsnittsskårene for D Dimer sammenlignet med kontrollgruppen som får rutineregimet blant COVID-19-pasienter.

H8. Administrasjonen av klorpromazin påvirker gjennomsnittlig antall lymfocytter sammenlignet med kontrollgruppen som får rutineregimet blant COVID-19-pasienter.

H9. Administrasjonen av klorpromazin påvirker gjennomsnittlig poengsum for C-reaktivt protein (CRP) sammenlignet med kontrollgruppen som får rutineregimet blant COVID-19-pasienter.

H10. Administrasjonen av klorpromazin påvirker gjennomsnittsskårene for laktatdehydrogenase (LDH) sammenlignet med kontrollgruppen som får rutineregimet blant COVID-19-pasienter.

H11. Administrasjonen av klorpromazin påvirker gjennomsnittsskårene for S-ferritin sammenlignet med kontrollgruppen som får rutineregimet blant COVID-19-pasienter.

H12. Administrasjonen av klorpromazin påvirker gjennomsnittsskårene for arterielle blodgasser sammenlignet med kontrollgruppen som får rutineregimet blant COVID-19-pasienter.

H13. Administrasjonen av klorpromazin påvirker gjennomsnittlig temperaturskår sammenlignet med kontrollgruppen som får rutineregimet blant COVID-19-pasienter H14. Administrasjonen av klorpromazin påvirker gjennomsnittsskårene for kreatinfosfokinase (CPK) sammenlignet med kontrollgruppen som får rutineregimet blant COVID-19-pasienter.

H15. Administrasjonen av klorpromazin påvirker tiden for negativ PCR av COVID-19 sammenlignet med kontrollgruppen som får rutineregimet blant COVID-19-pasienter.

Metoder

Forskningsdesign:

Enkeltsentrert, enkeltblindet randomisert kontrollert studie. Alle forsøkspersoner fra en populasjon av interesse vil bli tilfeldig fordelt til en av to grupper, en gruppe som er utsatt for intervensjonen eller en andre gruppe som mottar den rutinemessige behandlingen på sykehuset.

Innstillinger Denne studien vil bli utført ved New EL Kasr Al Aini sykehus isolasjonsavdelinger. Nye EL Kasr Al Aini er Kairo University tilknyttet sykehus. COVID-19-pasientene henvises til isolasjonsenhet som mottar COVID-19-behandlingsprotokollen i henhold til det egyptiske helsedepartementet.

Prøve:

Et praktisk utvalg av pasienter med COVID-19-pasienter vil bli tilfeldig fordelt i to grupper; studie- og kontrollgruppe. Data vil bli samlet inn over en varighet på 14 dager, tatt i betraktning at pasientene ikke vil være mindre enn 100 pasienter.

Beskrivelse av det eksperimentelle arbeidet (Klorpromazinadministrering) Studiegruppen vil bli valgt for å matche inklusjonskriteriene, etter det vil utreder innhente skriftlig samtykke fra pasienter som er villige til å delta i studien. Randomisering av forsøkspersoner etterfulgt av et baseline laboratorium, kliniske data og sykdoms alvorlighetsgrad i henhold til WHOs ordinære skala vil bli registrert for begge grupper, deretter en startdose på 50 mg klorpromazinhydroklorid oralt en gang daglig om natten i tre dager for å dobles til 100 mg / dag til restitusjonskriteriene er oppfylt med maksimalt 14 dager. Evaluering av laboratorie- og kliniske funn vil starte på dag 0, 3, 7, 11 og 15 fra dagen for randomisering.

Etisk vurdering Når protokollen er gitt fra etikk- og forskningskomiteen, vil en offisiell tillatelse bli tatt fra sykehusadministratorer. Også; hver pasient vil bli informert om formålet med studien og dens betydning. Utforskeren vil bekrefte med pasientene at deling i denne studien er på frivillig basis. De har rett til å trekke seg fra forskning uten straff, og dette vil ikke påvirke gitt rutinemessig omsorg. Anonymitet og konfidensialitet sikres gjennom koding av dataene. Studieobjektene vil bli informert om at dataene ikke vil bli gjenbrukt i annen forskning uten deres tillatelse. Informert samtykke vil bli tatt fra pasientene som godtar å bli inkludert i studien.

Fremgangsmåte:

Etter å ha mottatt den formelle godkjenningen til å gjennomføre studien, vil en offisiell tillatelse bli innhentet fra sykehusdirektøren til å fortsette med den foreslåtte studien. Studiedeltakerne vil bli valgt i henhold til inklusjonskriteriene, deretter vil utrederen innhente et skriftlig samtykke fra deltakere som er villige til å delta i studien. Deltakerne vil bli tilfeldig fordelt i studie- og kontrollgruppe. Begge grupper vil motta det rutinemessige regimet med medisinsk behandling. Under implementeringen vil baseline kliniske data, laboratoriedata og sykdoms alvorlighetsgrad bli registrert for begge grupper. Imidlertid vil studiegruppen først motta en dose på 50 mg klorpromazinhydroklorid oralt en gang daglig om natten i tre dager. Dosen vil dobles til 100 mg/dag til restitusjonskriteriene er oppfylt med maksimalt 14 dager. Dosen beregnes i henhold til biotilgjengeligheten og den laveste effektive nødvendige dosen for å rike cellene som ikke bør være mindre enn 0,82 uM (Lu et al., 2017). Til slutt vil begge gruppene bli overvåket ved å bruke verktøyarkene, eventuelle komplikasjoner vil bli notert og vil bli rapportert for begge grupper. Utforskeren vil registrere verdiene for vurdering av pasienten der hjertefrekvens og perifer oksygenmetning vil bli vurdert ved hjelp av pulsoksymetri, respirasjon vil telles av utrederen og blodtrykket vil bli vurdert med digitalt eller kvikksølv sfygmomanometer. Registrering av laboratorie- og kliniske data vil bli gjort.

Dataanalyse:

Innhentede data vil bli tabellert, beregnet og analysert ved hjelp av Statistical Package for Social Science (SPSS) programversjon 21. Beskrivende som frekvens, gjennomsnitt, standardavvik ... osv., i tillegg til konklusjonsstatistikk som T.test og ANOVA vil bli brukt for å analysere data som er relevante for studien. Signifikansnivå vil være på P ≤ 0,05.