Administration af chlorpromazin som en behandling for COVID-19

Introduktion COVID-19-pandemien har resulteret i over 6 millioner bekræftede inficerede tilfælde på verdensplan og over 397.000 dødsfald pr. 8. juni 2020 ifølge Verdenssundhedsorganisationen. I øjeblikket er der ingen specifik medicin mod COVID-19, da der er forskellige behandlingsprotokoller, der ikke er fuldt testet for at bevise dens effektivitet ved randomiserede kontrolforsøg.

På grund af COVID-19's høje smittepotentiale er alle sundhedsfaciliteter belastet af en ekstraordinær belastning, som afspejles på økonomien i sundhedssektoren. Ud over folkesundhedsforanstaltninger som selvkarantæne, isolation og social distancering, vil det at komme med bevist effektiv behandling af Covid-19 hjælpe markant med at genoprette normal daglig aktivitet hos mennesker. I Egypten er folkesundhedsforanstaltninger ikke meget frugtbare på grund af manglen på folks bevidsthed om at udføre selvkarantæne korrekt, økonomisk byrde for at udføre massenasale podninger, nogle andre faktorer såsom usikkerhed med hensyn til overlevelsen af ​​virussen i luften tilføjer efterfølgende stor bekymring til den store karantæneopgave.

Derfor er fokus nu blevet rettet mod at evaluere og implementere andre strategier som kemoprofylakse og vaccination. Faktisk vil udviklingen af ​​vaccine tage omkring to år, da de nuværende forsøg med mennesker er i gang. Således vil håbet blive flyttet mod genbrug af et faktisk brugt lægemiddel til at målrette den virale replikationscyklus.

Chlorpromazin er en antagonist af dopaminreceptoren D2 (DRD2) og har været effektivt og sikkert anvendt i over et halvt århundrede i behandlingen af ​​psykiatriske lidelser (Adams, Awad, Rathbone, Thornley, & Soares-Weiser, 2014). USA Food and Drug Administration godkendte chlorpromazin som et førstegenerations antipsykotikum. Det er klassificeret som et phenothiazin, da dets primære anvendelse er til behandling af psykiske lidelser for at kontrollere mani og behandling af skizofreni, og det har adskillige yderligere godkendte og off-label anvendelser. Hjerteledningsabnormiteter relateret til brug af chlorpromazin er kun relateret til høje doser. De mest almindeligt rapporterede tegn og symptomer på akut toksicitet er alvorlige ekstrapyramidale reaktioner, hypotension og sedation (Beckett, 2014).

Undersøgelsens betydning Globalt har COVID-19 ført til et stort antal infektioner og dødsfald. I Egypten steg antallet af bekræftede tilfælde til over 30.000 ifølge det egyptiske sundhedsministerium den 8. juni 2020. Desuden er der en ændring af behandlingsprotokollen i henhold til sværhedsgraden af ​​tegn og symptomer med det formål at mindske belastningen på sundhedsfaciliteterne i Egypten.

Inkubationsperioden for COVID-19 er omkring 5,2 dage, hvorefter symptomerne viser sig (Li et al., 2020). Perioden fra starten af ​​COVID-19-symptomer til døden varierede fra 1 uge til 6 uger med en median på 2 uger (W., J., & F., 2020). Denne periode er varieret og kan bestemmes i henhold til alderen og patientens immunsystemstatus. Patienter > 70 år har en begrænset tid sammenlignet med dem under 70 år (W. et al., 2020). De fleste symptomer ved debut af COVID-19 sygdom er hoste, feber og træthed, åndenød ud over spytproduktion, hovedpine, dyspnø, diarré og lymfopeni (Huang et al., 2020; Ren et al., 2020; W. et al., 2020; Zhu et al., 2020). Klinisk viser en CT-scanning af brystet en diagnostisk status for lungebetændelse, men det afspejles klinisk på patienter, der viser akut respiratorisk distress-syndrom, akut hjerteskade og tilstedeværelse af grand-glas-uklarheder, der førte til hypoxæmi og død (Huang et al., 2020). På molekylært niveau kræver COVID-19-integration til værtscellerne aktiv funktion af lysosom med en pH-værdi fra 4,5 til 5. Dette er den egnede pH for de biokemiske reaktioner, som endelig fører til fjernelse af den virale proteinkappe og frihed af det virale genetiske materiale til replikation af den molekylære integration (Mindell, 2012).

Chlorpromazin har en alkalisk effekt på lysosomal pH. Betydningen af ​​at genbruge chlorpromazinen til at målrette COVID-19-replikation skyldes, at en in vitro dosis på 0,82 μM fører til alkaliseringslysosom, som er den laveste dosis uden toksicitet. Beviset for lysosomal pH-alkalisering blev bekræftet af et specielt fluorescerende farvestof; LysoTracker Red1 DND-99 (LTR), som er blevet rapporteret at akkumulere i lysosomer i kraft af ionisk fangst, der kræver sur pH. Jo mere LTR jo mere surhed af pH og omvendt, ifølge undersøgelsen blev der foretaget en evaluering efter behandling af chlorpromazin med et koncentrationsområde fra 200 μM til 0,82 μM. Det blev fundet, at der efter 30 minutters invitrobehandling med chlorpromazin var et dosisafhængigt fald i LTR-farvning (Lu, Sung, Lin, Abraham, & Jessen, 2017). Den laveste effektive dosis til at overføre invitro-dosis til in vivo beregnet som følger:

(Den ønskede dosis x lægemidlets molekylvægt x patientens gennemsnitsvægt i kg)/1000

= (0,82 x 355 x 80 kg) / 1000 = 23,288 mg

Da biotilgængeligheden af ​​chlorpromazin er omkring 20-32% (Beckett, 2014; Boyd-Kimball et al., 2019). Dosis kan således være påkrævet vil være 100 mg. Da chlorpromazin for det meste metaboliseres af CYP2D6 i leveren, vil det højst sandsynligt udvise patientafhængig variabel dosisrespons. 100 mg dosis kan påvirke blodtrykket, og kumulativ dosis vil derfor blive overvejet. Initial start af dosis vil være 50 mg/dag i tre dage for at blive øget til 100 mg/dag indtil genopretning. Toksiciteten af ​​Chlorpromazin kan forekomme med en dosis på 3000 mg/dag (Beckett, 2014). Dette er for yderligere at sikre patienterne, klinisk retningslinje og politik bør udvikles for at skabe etiske og juridiske rammer for anden brug af chlorpromazin med COVID-19, også for at følge retningslinjerne og institutionelle politikker for brug af denne medicin på hospitalerne.

Desuden kan klinikere og plejere tilføje chlorpromazin til protokollen for medicinsk behandling af COVID-19 ved at give evidensbaserede og omfattende anbefalinger om de potentielle fordele, risici og relaterede sikkerhedsproblemer. Efterforskeren mente, at undersøgelsen vil give klinikeren en dokumenteret baseret praksis til at kontrollere COVID-19-replikation ved hjælp af chlorpromazin. Selvom litteraturen afslørede en mulig hypotensionseffekt fra høje doser af chlorpromazin, er der stadig risiko for let hypotension ved lav dosis på grund af lægemidlets natur.

Mangel på lægemidler til behandling af COVID-19 tilføjer stor værdi til denne undersøgelses betydning og originalitet. Investigatoren sigter mod at tilvejebringe et evidensgrundlag for virkningen af ​​chlorpromazin på det kliniske billede af COVID-19-patienter.

Formålet med undersøgelsen:

Undersøgelsen har til formål at evaluere effekten af ​​chlorpromazin på reduktion af sygdommens sværhedsgrad blandt COVID-19-patienter. De forbedrede kliniske resultater og reduktion af behovet for ventilatorstøtte vil blive evalueret hos behandlede patienter sammenlignet med kontrolgruppen. Cirka 100 deltagere, der er indlagt med COVID-19 på Cairo Universitetshospitaler, vil blive tilmeldt denne undersøgelse.

Forskningshypotese:

For at opfylde formålet med undersøgelsen vil følgende forskningshypotese blive postuleret:

H. Chlorpromazin-administrationen fører til reduktion af sygdommens sværhedsgrad estimeret efter WHO's ordinære skala over tid. Primært mål vil blive vurderet efter skala score på dag 0, 3, 7, 11 og 15 fra datoen for randomisering.

Underhypoteser:

H1. Chlorpromazin-administrationen påvirker temperaturgennemsnitsscores sammenlignet med kontrolgruppen, der modtager rutineregimet blandt COVID-19-patienter H2. Chlorpromazin-administrationen påvirker gennemsnitsscore for hjertefrekvens sammenlignet med kontrolgruppe, der modtager rutineregimet blandt COVID-19-patienter.

H3. Chlorpromazin-administrationen påvirker gennemsnitsscore for respirationsfrekvens sammenlignet med kontrolgruppe, der modtager rutineregimet blandt COVID-19-patienter.

H4. Chlorpromazin-administrationen påvirker gennemsnitsscorerne for oxygenmætning sammenlignet med kontrolgruppen, der modtager rutineregimet blandt COVID-19-patienter H4. Chlorpromazin-administrationen påvirker behovet for ilt sammenlignet med kontrolgruppen, der modtager rutineregimet blandt COVID-19-patienter.

H5. Chlorpromazin-administrationen påvirker gennemsnitsscorer for hospitalsopholdstid sammenlignet med kontrolgruppe, der modtager rutineregimet blandt COVID-19-patienter.

H6. Chlorpromazin-administrationen påvirker scorerne for CT-plastre på brystet sammenlignet med kontrolgruppen, der modtager rutineregimet blandt COVID-19-patienter.

H7. Chlorpromazin-administrationen påvirker D Dimer-gennemsnitsscoren sammenlignet med kontrolgruppen, der modtager rutineregimet blandt COVID-19-patienter.

H8. Chlorpromazin-administrationen påvirker gennemsnitsscoren for lymfocyttæller sammenlignet med kontrolgruppen, der modtager rutineregimet blandt COVID-19-patienter.

H9. Chlorpromazin-administrationen påvirker C-reaktivt protein (CRP) gennemsnitsscore sammenlignet med kontrolgruppen, der modtager rutineregimet blandt COVID-19-patienter.

H10. Chlorpromazin-administrationen påvirker gennemsnitsscoren for laktatdehydrogenase (LDH) sammenlignet med kontrolgruppen, der modtager rutineregimet blandt COVID-19-patienter.

H11. Chlorpromazin-administrationen påvirker S-ferritin-gennemsnitsscorerne sammenlignet med kontrolgruppen, der modtager rutineregimet blandt COVID-19-patienter.

H12. Chlorpromazin-administrationen påvirker arterielle blodgassers gennemsnitsscore sammenlignet med kontrolgruppen, der modtager rutineregimet blandt COVID-19-patienter.

H13. Chlorpromazin-administrationen påvirker temperaturgennemsnitsscores sammenlignet med kontrolgruppen, der modtager rutineregimet blandt COVID-19-patienter H14. Chlorpromazin-administrationen påvirker Creatine Phosphokinase (CPK) gennemsnitsscorer sammenlignet med kontrolgruppen, der modtager rutineregimet blandt COVID-19-patienter.

H15. Chlorpromazin-administrationen påvirker tiden for negativ PCR af COVID-19 sammenlignet med kontrolgruppen, der modtager rutineregimet blandt COVID-19-patienter.

Metoder

Forskningsdesign:

Enkeltcentreret, enkeltblindet randomiseret kontrolleret forsøg. Alle forsøgspersoner fra en population af interesse vil blive tilfældigt tildelt en af ​​to grupper, en gruppe, der er udsat for interventionen, eller en anden gruppe, der modtager den rutinemæssige pleje på hospitalet.

Indstillinger Denne undersøgelse vil blive udført på New EL Kasr Al Aini hospitalets isolationsafdelinger. Nye EL Kasr Al Aini er Cairo University tilknyttet hospital. COVID-19-patienterne henvises til isolationsenhed, som modtager COVID-19-behandlingsprotokol ifølge det egyptiske sundhedsministerium.

Prøve:

En passende prøve af patienter med COVID-19 patienter vil blive tilfældigt fordelt i to grupper; undersøgelse og kontrolgruppe. Data vil blive indsamlet over en varighed på 14 dage, idet patienterne ikke vil være mindre end 100 patienter.

Beskrivelse af det eksperimentelle arbejde (Chlorpromazinadministration) Studiegruppen vil blive udvalgt til at matche inklusionskriterierne, herefter vil investigator indhente et skriftligt samtykke fra patienter, der er villige til at deltage i undersøgelsen. Randomisering af forsøgspersoner efterfulgt af et baseline laboratorium, kliniske data og sygdomssværhedsscore i henhold til WHO's ordinære skala vil blive registreret for begge grupper, derefter vil en startdosis på 50 mg chlorpromazinhydrochlorid oralt en gang dagligt om natten i tre dage fordobles til 100 mg / dag indtil genopretningskriterierne er opfyldt med maksimalt 14 dage. Evaluering af laboratorie- og kliniske fund starter på dag 0, 3, 7, 11 og 15 fra randomiseringsdagen.

Etiske overvejelser Når protokollen er givet fra etik- og forskningsudvalget, vil der blive taget en officiel tilladelse fra hospitalsadministratorer. Også; hver patient vil blive informeret om formålet med undersøgelsen og dens betydning. Investigator vil bekræfte med patienterne, at deling i denne undersøgelse er på frivillig basis. De har ret til at trække sig fra forskning uden nogen form for straf, og dette vil ikke påvirke den ydede rutinemæssige pleje. Anonymitet og fortrolighed sikres gennem kodning af data. Forsøgspersonerne vil blive informeret om, at dataene ikke vil blive genbrugt i anden forskning uden deres tilladelse. Informeret samtykke vil blive taget fra de patienter, der accepterer at blive inkluderet i undersøgelsen.

Procedure:

Efter at have modtaget den formelle godkendelse til at udføre undersøgelsen, vil der blive indhentet en officiel tilladelse fra hospitalsdirektøren til at fortsætte med den foreslåede undersøgelse. Studiedeltagerne vil blive udvalgt i henhold til inklusionskriterierne, derefter vil investigator indhente et skriftligt samtykke fra deltagere, der er villige til at deltage i undersøgelsen. Deltagerne vil blive tilfældigt fordelt i undersøgelses- og kontrolgruppe. Begge grupper vil modtage det rutinemæssige regime for medicinsk behandling. Under implementeringen vil baseline kliniske data, laboratoriedata og sygdomssværhedsscore blive registreret for begge grupper. Imidlertid vil undersøgelsesgruppen i første omgang modtage en dosis på 50 mg chlorpromazinhydrochlorid oralt én gang dagligt om natten i tre dage. Dosis vil blive fordoblet til 100 mg/dag, indtil genopretningskriterierne er opfyldt med maksimalt 14 dage. Dosis beregnes i henhold til biotilgængeligheden og den laveste effektive nødvendige dosis for at berige cellerne, som ikke bør være mindre end 0,82 uM (Lu et al., 2017). Endelig vil begge grupper blive overvåget ved hjælp af værktøjsarkene, eventuelle komplikationer vil blive noteret og vil blive rapporteret for begge grupper. Investigatoren vil registrere værdierne for vurdering af patienten, ved hvilken hjertefrekvens og perifer iltmætning vil blive vurderet ved hjælp af pulsoximetri, respiration vil blive talt af investigator, og blodtryk vil blive vurderet med digitalt eller kviksølv sfygmomanometer. Der vil blive foretaget registrering af laboratorie- og kliniske data.

Dataanalyse:

Indhentede data vil blive opstillet, beregnet og analyseret ved hjælp af Statistical Package for Social Science (SPSS) programversion 21. Beskrivende som frekvens, middelværdi, standardafvigelse ... osv., foruden inferentielle statistikker som T.test og ANOVA vil blive brugt til at analysere data, der er relevante for undersøgelsen. Signifikansniveau vil være ved P ≤ 0,05.