Введение хлорпромазина для лечения COVID-19

Введение По данным Всемирной организации здравоохранения, по состоянию на 8 июня 2020 года пандемия COVID-19 привела к более чем 6 миллионам подтвержденных случаев заражения во всем мире и более 397 000 случаев смерти. В настоящее время не существует конкретного лекарства от COVID-19, поскольку существуют различные протоколы лечения, которые не полностью протестированы для подтверждения своей эффективности с помощью рандомизированных контрольных испытаний.

Из-за высокого инфекционного потенциала COVID-19 все учреждения здравоохранения обременены сверхординарной нагрузкой, что отражается на экономике отрасли здравоохранения. В дополнение к мерам общественного здравоохранения, таким как самокарантин, изоляция и социальное дистанцирование, разработка проверенного эффективного лечения Covid-19 заметно поможет восстановить нормальную повседневную активность людей. В Египте меры общественного здравоохранения не очень плодотворны из-за неосведомленности людей о надлежащем соблюдении самоизоляции, экономического бремени для проведения массовых мазков из носа, а также некоторых других факторов, таких как неопределенность в отношении выживания вируса в воздухе, которые впоследствии вызывают большую озабоченность. к огромной карантинной задаче.

Следовательно, в настоящее время основное внимание уделяется оценке и реализации других стратегий, таких как химиопрофилактика и вакцинация. Фактически, разработка вакцины займет около двух лет, поскольку проводятся текущие испытания на людях. Таким образом, надежда будет смещена в сторону перепрофилирования действительно используемого лекарства для воздействия на цикл репликации вируса.

Хлорпромазин является антагонистом дофаминового рецептора D2 (DRD2) и уже более полувека эффективно и безопасно используется для лечения психических расстройств (Adams, Awad, Rathbone, Thornley, & Soares-Weiser, 2014). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило хлорпромазин в качестве антипсихотика первого поколения. Он классифицируется как фенотиазин, поскольку его основное применение заключается в лечении психических расстройств для контроля мании и лечения шизофрении, а также у него есть несколько дополнительных одобренных и нестандартных применений. Нарушения сердечной проводимости, связанные с применением хлорпромазина, связаны только с высокими дозами. Наиболее часто сообщаемыми признаками и симптомами острой токсичности являются тяжелые экстрапирамидные реакции, гипотензия и седативный эффект (Beckett, 2014).

Значение исследования В глобальном масштабе COVID-19 привел к большому количеству инфекций и смертей. По данным Министерства здравоохранения Египта, к 8 июня 2020 года в Египте число подтвержденных случаев превысило 30 000. Кроме того, протокол лечения меняется в зависимости от тяжести признаков и симптомов с целью снижения нагрузки на медицинские учреждения Египта.

Инкубационный период COVID-19 составляет около 5,2 дня, после чего появляются симптомы (Li et al., 2020). Период от появления симптомов COVID-19 до смерти колебался от 1 недели до 6 недель, в среднем 2 недели (W., J., & F., 2020). Этот период различен и может определяться в зависимости от возраста и состояния иммунной системы пациента. У пациентов старше 70 лет время ограничено по сравнению с пациентами моложе 70 лет (W. и др., 2020). Большинство симптомов в начале болезни COVID-19 — это кашель, лихорадка и утомляемость, одышка в дополнение к выделению мокроты, головная боль, одышка, диарея и лимфопения (Huang et al., 2020; Ren et al., 2020; W. и др., 2020; Чжу и др., 2020). Клинически КТ грудной клетки показывает диагностический статус пневмонии, однако клинически это отражается на пациентах с острым респираторным дистресс-синдромом, острой сердечной травмой и наличием затемнений большого стекла, которые привели к гипоксемии и смерти (Huang et al., 2020). На молекулярном уровне для интеграции COVID-19 в клетки-хозяева необходима активная функция лизосом со значением рН от 4,5 до 5. Это подходящий рН для биохимических реакций, которые в конечном итоге приводят к удалению оболочки вирусного белка и освобождению вирусного генетического материала для репликации и молекулярной интеграции (Минделл, 2012).

Хлорпромазин оказывает щелочное действие на рН лизосом. Значение повторного использования хлорпромазина для нацеливания на репликацию COVID-19 связано с тем фактом, что доза 0,82 мкМ in vitro приводит к подщелачиванию лизосом, что является самой низкой дозой без токсичности. Признаки защелачивания рН лизосом подтверждались специальным флуоресцентным красителем; LysoTracker Red1 DND-99 (LTR), который, как сообщается, накапливается в лизосомах благодаря захвату ионов, требующему кислого pH. Чем больше LTR, тем больше кислотность pH и наоборот, согласно исследованию оценка проводилась после обработки хлорпромазином в диапазоне концентраций от 200 мкМ до 0,82 мкМ. Было обнаружено, что после 30 минут обработки хлорпромазином in vitro наблюдалось дозозависимое снижение окрашивания LTR (Lu, Sung, Lin, Abraham, & Jessen, 2017). Наименьшая эффективная доза для перехода от дозы in vitro к дозе in vivo рассчитывается следующим образом:

(Желаемая доза х молекулярная масса препарата х средний вес пациента в кг)/1000

= (0,82 х 355 х 80 кг) / 1000 = 23,288 мг

Поскольку биодоступность хлорпромазина составляет около 20-32% (Beckett, 2014; Boyd-Kimball et al., 2019). Таким образом, может потребоваться доза 100 мг. Поскольку хлорпромазин в основном метаболизируется CYP2D6 в печени, он, скорее всего, будет давать дозозависимый ответ, зависящий от пациента. Доза 100 мг может повлиять на артериальное давление, поэтому будет учитываться кумулятивная доза. Начальная начальная доза будет составлять 50 мг/сутки в течение трех дней с увеличением до 100 мг/сутки до выздоровления. Токсичность хлорпромазина может проявляться при дозе 3000 мг/день (Beckett, 2014). Это необходимо для дополнительной защиты пациентов, необходимо разработать клинические рекомендации и политику, чтобы обеспечить этическую и правовую основу для другого использования хлорпромазина при COVID-19, а также следовать рекомендациям и институциональной политике по использованию этого лекарства в больницах.

Кроме того, клиницисты и лица, осуществляющие уход, могут добавить хлорпромазин в протокол лечения COVID-19, предоставив основанные на фактических данных и исчерпывающие рекомендации о потенциальных преимуществах, рисках и связанных с этим вопросах безопасности. Исследователь полагал, что исследование даст клиницистам основанную на доказательствах практику контроля репликации COVID-19 с помощью хлорпромазина. Хотя в литературе сообщается о возможном гипотензивном эффекте высоких доз хлорпромазина, все еще существует риск возникновения легкой гипотензии при применении низких доз из-за природы препарата.

Отсутствие лекарств для лечения COVID-19 придает большое значение значимости и оригинальности этого исследования. Исследователь стремится предоставить доказательную базу влияния хлорпромазина на течение клинической картины у пациентов с COVID-19.

Цель исследования:

Исследование направлено на оценку влияния хлорпромазина на снижение тяжести заболевания у пациентов с COVID-19. У пролеченных пациентов будет оцениваться улучшение клинических результатов и снижение потребности в искусственной вентиляции легких по сравнению с контрольной группой. В этом исследовании примут участие около 100 участников, госпитализированных с COVID-19 в больницах Каирского университета.

Гипотеза исследования:

Для достижения цели исследования будет выдвинута следующая исследовательская гипотеза:

З. Применение хлорпромазина приводит к уменьшению тяжести заболевания, оцениваемой по порядковой шкале ВОЗ, с течением времени. Первичная цель будет оцениваться по шкале на 0, 3, 7, 11 и 15 день с даты рандомизации.

Подгипотезы:

Н1. Введение хлорпромазина влияет на средние показатели температуры по сравнению с контрольной группой, получающей обычный режим лечения среди пациентов с COVID-19 H2. Введение хлорпромазина влияет на средние показатели частоты сердечных сокращений по сравнению с контрольной группой, получающей рутинный режим лечения среди пациентов с COVID-19.

Н3. Введение хлорпромазина влияет на средние показатели частоты дыхания по сравнению с контрольной группой, получающей рутинный режим среди пациентов с COVID-19.

Н4. Введение хлорпромазина влияет на средние показатели насыщения кислородом по сравнению с контрольной группой, получающей рутинный режим среди пациентов с COVID-19 H4. Введение хлорпромазина влияет на потребность в кислороде по сравнению с контрольной группой, получающей обычный режим лечения среди пациентов с COVID-19.

H5. Введение хлорпромазина влияет на средние баллы времени пребывания в стационаре по сравнению с контрольной группой, получающей рутинный режим лечения среди пациентов с COVID-19.

Н6. Введение хлорпромазина влияет на показатели КТ грудной клетки по сравнению с контрольной группой, получающей рутинный режим среди пациентов с COVID-19.

Н7. Введение хлорпромазина влияет на средние баллы D-димера по сравнению с контрольной группой, получающей рутинный режим лечения среди пациентов с COVID-19.

Н8. Введение хлорпромазина влияет на средние показатели числа лимфоцитов по сравнению с контрольной группой, получающей рутинный режим лечения среди пациентов с COVID-19.

Н9. Введение хлорпромазина влияет на средние показатели С-реактивного белка (СРБ) по сравнению с контрольной группой, получающей обычную схему среди пациентов с COVID-19.

Н10. Введение хлорпромазина влияет на средние показатели лактатдегидрогеназы (ЛДГ) по сравнению с контрольной группой, получающей рутинный режим лечения среди пациентов с COVID-19.

Н11. Введение хлорпромазина влияет на средние показатели ферритина S по сравнению с контрольной группой, получающей рутинный режим среди пациентов с COVID-19.

Н12. Введение хлорпромазина влияет на средние показатели газов артериальной крови по сравнению с контрольной группой, получающей рутинный режим лечения среди пациентов с COVID-19.

Н13. Введение хлорпромазина влияет на средние показатели температуры по сравнению с контрольной группой, получающей обычный режим лечения среди пациентов с COVID-19 H14. Введение хлорпромазина влияет на средние показатели креатинфосфокиназы (КФК) по сравнению с контрольной группой, получающей рутинный режим лечения среди пациентов с COVID-19.

Н15. Введение хлорпромазина влияет на время отрицательной ПЦР на COVID-19 по сравнению с контрольной группой, получающей рутинный режим среди пациентов с COVID-19.

Методы

Дизайн исследования:

Одноцентровое, одностороннее слепое рандомизированное контролируемое исследование. Все субъекты из интересующей популяции будут случайным образом распределены в одну из двух групп: одна группа подвергается вмешательству или вторая группа получает обычную помощь в больнице.

Условия Это исследование будет проводиться в изоляторах больницы New EL Kasr Al Aini. Новая больница EL Kasr Al Aini является филиалом Каирского университета. По данным министерства здравоохранения Египта, пациенты с COVID-19 направляются в изолятор, где проходят лечение по протоколу COVID-19.

Образец:

Удобная выборка пациентов с COVID-19 будет случайным образом разделена на две группы; учебная и контрольная группа. Данные будут собираться в течение 14 дней, учитывая, что пациентов будет не менее 100 человек.

Описание экспериментальной работы (введение хлорпромазина) Группа исследования будет выбрана в соответствии с критериями включения, после чего исследователь получит письменное согласие от пациентов, желающих участвовать в исследовании. Рандомизация субъектов с последующими исходными лабораторными данными, клиническими данными и оценкой тяжести заболевания в соответствии с порядковой шкалой ВОЗ будет зарегистрирована для обеих групп, затем начальная доза 50 мг хлорпромазина гидрохлорида перорально один раз в день на ночь в течение трех дней будет удвоена до 100 мг. / день до достижения критериев восстановления максимум 14 дней. Оценка лабораторных и клинических данных начнется на 0, 3, 7, 11 и 15 день со дня рандомизации.

Этическое рассмотрение После того, как комитет по этике и исследованиям предоставит протокол, официальное разрешение будет получено от администраторов больницы. Также; каждый пациент будет проинформирован о цели исследования и его важности. Исследователь подтвердит пациентам, что участие в этом исследовании осуществляется на добровольной основе. Они имеют право отказаться от участия в исследованиях без каких-либо штрафных санкций, и это не повлияет на оказываемый им рутинный уход. Анонимность и конфиденциальность обеспечиваются за счет кодирования данных. Субъекты исследования будут проинформированы о том, что данные не будут повторно использоваться в другом исследовании без их разрешения. Информированное согласие будет получено от пациентов, которые согласны быть включенными в исследование.

Процедура:

После получения официального разрешения на проведение исследования от директора больницы будет получено официальное разрешение на проведение предлагаемого исследования. Участники исследования будут отобраны в соответствии с критериями включения, затем исследователь получит письменное согласие от участников, желающих участвовать в исследовании. Участники будут случайным образом разделены на учебную и контрольную группы. Обе группы будут получать рутинный режим лечения. В ходе его проведения для обеих групп будут регистрироваться исходные клинические, лабораторные данные и оценка тяжести заболевания. Тем не менее, исследовательская группа будет получать 50 мг гидрохлорида хлорпромазина перорально один раз в день на ночь в течение трех дней. Доза будет удвоена до 100 мг/день до тех пор, пока не будут достигнуты критерии выздоровления, но не более 14 дней. Доза рассчитывается в соответствии с биодоступностью и самой низкой эффективной дозой, необходимой для обогащения клеток, которая должна быть не менее 0,82 мкМ (Lu et al., 2017). Наконец, обе группы будут контролироваться с использованием листов инструментов, любые осложнения будут отмечены и будут сообщены для обеих групп. Исследователь будет записывать значения оценки пациента, при которых частота сердечных сокращений и периферическое насыщение кислородом будут оцениваться с помощью пульсоксиметрии, исследователь будет подсчитывать дыхание, а артериальное давление будет оцениваться с помощью цифрового или ртутного сфигмоманометра. Будет сделана запись лабораторных и клинических данных.

Анализ данных:

Полученные данные будут сведены в таблицы, рассчитаны и проанализированы с использованием программы Statistical Package for Social Science (SPSS) версии 21. Описательные, такие как частота, среднее значение, стандартное отклонение и т. д., в дополнение к логической статистике, поскольку T.test и ANOVA будут использоваться для анализа данных, относящихся к исследованию. Уровень значимости будет при P ≤ 0,05.