Podávání chlorpromazinu jako léčba COVID-19

Úvod Pandemie COVID-19 má za následek více než 6 milionů potvrzených infikovaných případů po celém světě a více než 397 000 úmrtí k 8. červnu 2020 podle Světové zdravotnické organizace. V současné době neexistuje žádný specifický lék na COVID-19, protože existují různé protokoly léčby, které nejsou plně testovány, aby se prokázala účinnost randomizovaných kontrolních studií.

Vzhledem k vysokému infekčnímu potenciálu COVID-19 jsou všechna zdravotnická zařízení zatížena mimořádnou zátěží, která se odráží na ekonomice zdravotnictví. Kromě opatření v oblasti veřejného zdraví, jako je autokaranténa, izolace a sociální distancování, přijde s prokazatelně účinnou léčbou Covid-19 výrazně pomoci při obnově běžných denních aktivit lidí. V Egyptě nejsou opatření v oblasti veřejného zdraví příliš plodná kvůli nedostatečné informovanosti lidí o správném provádění karantény, ekonomické zátěži spojené s hromadnými výtěry nosu a některým dalším faktorům, jako je nejistota ohledně přežití viru ve vzduchu k rozsáhlému karanténnímu úkolu.

Proto je nyní pozornost zaměřena na hodnocení a implementaci dalších strategií, jako je chemoprofylaxe a očkování. Ve skutečnosti bude vývoj vakcíny trvat asi dva roky, protože se používají současné pokusy na lidech. Naděje se tak posune směrem k přeměně skutečně použitého léku na cíl virového replikačního cyklu.

Chlorpromazin je antagonista dopaminového receptoru D2 (DRD2) a již více než půl století se účinně a bezpečně používá při léčbě psychiatrických poruch (Adams, Awad, Rathbone, Thornley, & Soares-Weiser, 2014). Úřad pro potraviny a léčiva USA schválil chlorpromazin jako antipsychotikum první generace. Je klasifikován jako fenothiazin, protože jeho primární použití je při zvládání duševních poruch ke kontrole mánie a léčbě schizofrenie a má několik dalších schválených a neregistrovaných použití. Abnormality srdečního vedení související s užíváním chlorpromazinu souvisí pouze s vysokými dávkami. Nejčastěji hlášenými známkami a příznaky akutní toxicity jsou těžké extrapyramidové reakce, hypotenze a sedace (Beckett, 2014).

Význam studie Globálně COVID-19 vedl k velkému počtu infekcí a úmrtí. V Egyptě se počet potvrzených případů podle egyptského ministerstva zdravotnictví do 8. června 2020 zvýšil nad 30 000. Dále dochází ke změně léčebného protokolu podle závažnosti příznaků s cílem snížit zátěž zdravotnických zařízení v Egyptě.

Inkubační doba COVID-19 je přibližně 5,2 dne, po kterém se příznaky objeví (Li et al., 2020). Období od nástupu příznaků COVID-19 do smrti se pohybovalo od 1 týdne do 6 týdnů s mediánem 2 týdnů (W., J., & F., 2020). Toto období je různé a lze jej určit podle věku a stavu imunitního systému pacienta. Pacienti starší 70 let mají omezenou dobu ve srovnání s pacienty mladšími 70 let (W. a kol., 2020). Nejčastějšími příznaky na počátku onemocnění COVID-19 jsou kašel, horečka a únava, dušnost kromě tvorby sputa, bolest hlavy, dušnost, průjem a lymfopenie (Huang et al., 2020; Ren et al., 2020; W. a kol., 2020; Zhu a kol., 2020). Klinicky CT vyšetření hrudníku ukazuje diagnostický stav pneumonie, ale klinicky se odráží u pacientů s akutním syndromem dechové tísně, akutním srdečním poraněním a přítomností zákalů typu grand-glass, které vedly k hypoxémii a smrti (Huang et al., 2020). Na molekulární úrovni vyžaduje integrace COVID-19 do hostitelských buněk aktivní funkci lysozomu s hodnotou pH od 4,5 do 5. Toto je vhodné pH pro biochemické reakce, které nakonec vedou k odstranění virového proteinového obalu a uvolnění virového genetického materiálu pro replikaci a molekulární integraci (Mindell, 2012).

Chlorpromazin má alkalický účinek na lysozomální pH. Význam při opětovném použití chlorpromazinu k cílové replikaci COVID-19 je způsoben skutečností, že in vitro dávka 0,82 μM vede k alkalizačnímu lysozomu, což je nejnižší dávka bez toxicity. Průkaz alkalizace lysozomálního pH byl potvrzen speciálním fluorescenčním barvivem; LysoTracker Red1 DND-99 (LTR), o kterém bylo hlášeno, že se hromadí v lysozomech díky zachycování iontů, které vyžaduje kyselé pH. Čím více LTR, tím více kyselosti pH a naopak, podle studie bylo provedeno hodnocení po ošetření chlorpromazinem s koncentračním rozsahem od 200 μM do 0,82 μM. Bylo zjištěno, že po 30 minutách invitro léčby chlorpromazinem došlo k poklesu barvení LTR v závislosti na dávce (Lu, Sung, Lin, Abraham, & Jessen, 2017). Nejnižší účinná dávka pro přenos dávky in vitro do in vivo se vypočítá následovně:

(Požadovaná dávka x molekulová hmotnost léčiva x průměrná hmotnost pacienta v kg)/1000

= (0,82 x 355 x 80 kg) / 1000 = 23,288 mg

Protože biologická dostupnost chlorpromazinu je kolem 20–32 % (Beckett, 2014; Boyd-Kimball et al., 2019). Proto může být požadována dávka 100 mg. Vzhledem k tomu, že chlorpromazin je převážně metabolizován prostřednictvím CYP2D6 v játrech, bude s největší pravděpodobností vykazovat na pacientovi závislou odpověď na různé dávky. Dávka 100 mg může ovlivnit krevní tlak, proto bude zvážena kumulativní dávka. Počáteční počáteční dávka bude 50 mg/den po dobu tří dnů, která bude zvýšena na 100 mg/den až do zotavení. Toxicita chlorpromazinu se může objevit při dávce 3000 mg/den (Beckett, 2014). To má za cíl dále chránit pacienty, měly by být vypracovány klinické pokyny a politika, která by poskytla etický a právní rámec pro další použití chlorpromazinu s COVID-19, a také kvůli dodržování pokynů a institucionálních zásad pro používání tohoto léku v nemocnicích.

Kromě toho mohou lékaři a poskytovatelé péče přidat chlorpromazin do protokolu o lékařské léčbě COVID-19 tím, že poskytnou na důkazech podložená a komplexní doporučení ohledně potenciálních přínosů, rizik a souvisejících bezpečnostních problémů. Zkoušející věřil, že studie poskytne klinickému lékaři osvědčenou praxi pro kontrolu replikace COVID-19 pomocí chlorpromazinu. Ačkoli literatura odhalila možný hypotenzní účinek vysokých dávek chlorpromazinu, stále existuje riziko výskytu mírné hypotenze při nízké dávce vzhledem k povaze léku.

Nedostatek léků pro léčbu COVID-19 přidává velkou hodnotu k významu a originalitě této studie. Cílem zkoušejícího je poskytnout důkazní základnu pro účinek chlorpromazinu na vývoj klinického obrazu pacientů s COVID-19.

Cíl studie:

Cílem studie je zhodnotit účinek chlorpromazinu na snížení závažnosti onemocnění u pacientů s COVID-19. Zlepšující se klinické výsledky a snížení potřeby ventilátorové podpory budou hodnoceny u léčeného pacienta ve srovnání s kontrolní skupinou. Do této studie bude zařazeno přibližně 100 účastníků hospitalizovaných s COVID-19 v káhirských univerzitních nemocnicích.

Výzkumná hypotéza:

Pro naplnění cíle studie bude postulována následující výzkumná hypotéza:

H. Podávání chlorpromazinu vede v průběhu času ke snížení závažnosti onemocnění odhadované podle běžné stupnice WHO. Primární cíl bude hodnocen skórem stupnice v den 0, 3, 7, 11 a 15 od data randomizace.

Dílčí hypotézy:

H1. Podávání chlorpromazinu ovlivňuje průměrné teplotní skóre ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává rutinní režim mezi pacienty s COVID-19 H2. Podávání chlorpromazinu ovlivňuje průměrné skóre srdeční frekvence ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává rutinní režim mezi pacienty s COVID-19.

H3. Podávání chlorpromazinu ovlivňuje průměrné skóre respirační frekvence ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává rutinní režim mezi pacienty s COVID-19.

H4. Podávání chlorpromazinu ovlivňuje průměrné skóre saturace kyslíkem ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává rutinní režim mezi pacienty s COVID-19 H4. Podávání chlorpromazinu ovlivňuje potřebu kyslíku ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává rutinní režim mezi pacienty s COVID-19.

H5. Podání chlorpromazinu ovlivňuje průměrné skóre doby pobytu v nemocnici ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává rutinní režim mezi pacienty s COVID-19.

H6. Podávání chlorpromazinu ovlivňuje skóre CT náplastí hrudníku ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává rutinní režim mezi pacienty s COVID-19.

H7. Podávání chlorpromazinu ovlivňuje průměrné skóre D dimeru ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává rutinní režim mezi pacienty s COVID-19.

H8. Podávání chlorpromazinu ovlivňuje průměrné skóre počtu lymfocytů ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává rutinní režim mezi pacienty s COVID-19.

H9. Podávání chlorpromazinu ovlivňuje průměrné skóre C-reaktivního proteinu (CRP) ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává rutinní režim mezi pacienty s COVID-19.

H10. Podávání chlorpromazinu ovlivňuje průměrné skóre laktátdehydrogenázy (LDH) ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává rutinní režim mezi pacienty s COVID-19.

H11. Podávání chlorpromazinu ovlivňuje průměrné skóre S feritinu ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává rutinní režim mezi pacienty s COVID-19.

H12. Podávání chlorpromazinu ovlivňuje průměrné skóre arteriálních krevních plynů ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává rutinní režim mezi pacienty s COVID-19.

H13. Podávání chlorpromazinu ovlivňuje průměrné teplotní skóre ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává rutinní režim mezi pacienty s COVID-19 H14. Podávání chlorpromazinu ovlivňuje průměrné skóre kreatinfosfokinázy (CPK) ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává rutinní režim mezi pacienty s COVID-19.

H15. Podávání chlorpromazinu ovlivňuje dobu pro negativní PCR COVID-19 ve srovnání s kontrolní skupinou, která dostává rutinní režim mezi pacienty s COVID-19.

Metody

Design výzkumu:

Jednotlivá centrovaná, jednoduše zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie. Všechny subjekty ze zájmové populace budou náhodně rozděleny do jedné ze dvou skupin, do jedné skupiny, která je vystavena intervenci, nebo do druhé skupiny, která dostává rutinní péči v nemocnici.

Nastavení Tato studie bude provedena na izolačních odděleních nemocnice New EL Kasr Al Aini. New EL Kasr Al Aini je nemocnice přidružená k Káhirské univerzitě. Pacienti s COVID-19 jsou odesíláni na izolační jednotku, kteří dostávají protokol léčby COVID-19 podle egyptského ministerstva zdravotnictví.

Vzorek:

Vhodný vzorek pacientů s COVID-19 bude náhodně rozdělen do dvou skupin; studijní a kontrolní skupina. Údaje budou shromažďovány po dobu 14 dnů, přičemž počet pacientů nebude menší než 100 pacientů.

Popis experimentální práce (podávání chlorpromazinu) Studijní skupina bude vybrána tak, aby odpovídala kritériím pro zařazení, poté výzkumník získá písemný souhlas od pacientů, kteří jsou ochotni se studie zúčastnit. Randomizace subjektů následovaná základní laboratoří, klinická data a skóre závažnosti onemocnění podle ordinální stupnice WHO budou zaznamenány pro obě skupiny, poté počáteční dávka 50 mg chlorpromazin hydrochloridu perorálně jednou denně v noci po dobu tří dnů se zdvojnásobí na 100 mg / den do splnění kritérií zotavení, maximálně 14 dní. Hodnocení laboratorních a klinických nálezů začne v den 0, 3, 7, 11 a 15 ode dne randomizace.

Etické posouzení Jakmile bude protokol udělen od Etické a výzkumné komise, bude od správců nemocnic odebráno oficiální povolení. Taky; každý pacient bude informován o účelu studie a její důležitosti. Zkoušející potvrdí pacientům, že účast v této studii je na dobrovolném základě. Mají právo z výzkumu odstoupit bez jakékoli sankce a nebude to mít vliv na poskytovanou běžnou péči. Anonymita a důvěrnost jsou zajištěny kódováním dat. Subjekty studie budou informovány, že data nebudou znovu použita v jiném výzkumu bez jejich svolení. Informovaný souhlas bude převzat od pacientů, kteří souhlasí se zařazením do studie.

Postup:

Po obdržení formálního souhlasu s provedením studie bude od ředitele nemocnice získáno oficiální povolení k pokračování v navrhované studii. Účastníci studie budou vybráni podle kritérií pro zařazení, poté výzkumník získá písemný souhlas od účastníků, kteří jsou ochotni se studie zúčastnit. Účastníci budou náhodně rozděleni do studijní a kontrolní skupiny. Obě skupiny obdrží rutinní režim lékařského ošetření. Během implementace budou pro obě skupiny zaznamenávány základní klinické, laboratorní údaje a skóre závažnosti onemocnění. Nicméně studijní skupina bude zpočátku dostávat dávku 50 mg chlorpromazin hydrochloridu perorálně jednou denně v noci po dobu tří dnů. Dávka se zdvojnásobí na 100 mg/den, dokud nebudou splněna kritéria zotavení, maximálně 14 dní. Dávka se vypočítá podle biologické dostupnosti a nejnižší účinné požadované dávky k obohacení buněk, která by neměla být nižší než 0,82 uM (Lu et al., 2017). Nakonec budou obě skupiny sledovány pomocí listů nástrojů, případné komplikace budou zaznamenány a budou hlášeny pro obě skupiny. Hodnoty hodnocení pacienta zaznamená zkoušející, při kterém bude pulzní oxymetrií hodnocena srdeční frekvence a periferní saturace kyslíkem, zkoušejícím bude počítáno dýchání a změřen krevní tlak digitálním nebo rtuťovým sfygmomanometrem. Bude proveden záznam laboratorních a klinických dat.

Analýza dat:

Získaná data budou tabelována, vypočítána a analyzována pomocí programu Statistical Package for Social Science (SPSS) verze 21. Popisné jako frekvence, průměr, směrodatná odchylka… atd., kromě inferenčních statistik, jako je T.test a ANOVA, budou použity k analýze dat souvisejících se studií. Hladina významnosti bude na P ≤ 0,05.