A klórpromazin beadása a COVID-19 kezelésére

Bevezetés A COVID-19 világjárvány az Egészségügyi Világszervezet adatai szerint 2020. június 8-án több mint 6 millió igazolt fertőzött esetet és több mint 397 000 halálesetet eredményezett világszerte. Jelenleg nincs specifikus gyógyszer a COVID-19-re, mivel különböző kezelési protokollok léteznek, amelyeket nem teszteltek teljes mértékben, hogy véletlenszerű kontrollvizsgálatokkal igazolják hatékonyságukat.

A COVID-19 magas fertőzőképessége miatt minden egészségügyi intézményt rendkívüli terhelés terhel, amely az egészségügyi szektor gazdaságára is visszaköszön. Az olyan közegészségügyi intézkedések mellett, mint az önkarantén, az elszigeteltség és a társadalmi távolságtartás, a Covid-19 hatékony kezelésének kidolgozása jelentősen hozzájárul az emberek normális napi aktivitásának helyreállításához. Egyiptomban a közegészségügyi intézkedések nem túl gyümölcsözőek, mivel az emberek nincsenek tisztában az önkarantén megfelelő végrehajtásával, a tömeges orrtamponok levételének gazdasági terhe, valamint néhány egyéb tényező, például a vírus levegőben való túlélésével kapcsolatos bizonytalanság, ami ezt követően aggodalomra ad okot. a hatalmas karanténfeladathoz.

Ezért a hangsúly most más stratégiák, például a kemoprofilaxis és a vakcinázás értékelésére és végrehajtására irányult. Valójában a vakcina kifejlesztése körülbelül két évig tart, mivel a jelenlegi humán kísérleteket alkalmazzák. Így a remény egy ténylegesen használt gyógyszer újrahasznosítása felé tolódik el, hogy megcélozza a vírus replikációs ciklusát.

A klórpromazin a D2 dopamin receptor (DRD2) antagonistája, és több mint fél évszázada hatékonyan és biztonságosan alkalmazzák pszichiátriai rendellenességek kezelésében (Adams, Awad, Rathbone, Thornley és Soares-Weiser, 2014). Az USA Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala jóváhagyta a klórpromazint első generációs antipszichotikumként. Fenotiazinként van besorolva, mivel elsődleges felhasználása a mentális zavarok kezelésében a mánia és a skizofrénia kezelésére szolgál, és számos további jóváhagyott és a címkén kívüli felhasználása is van. A klórpromazin használatával összefüggő szívvezetési rendellenességek csak a nagy dózisokkal kapcsolatosak. Az akut toxicitás leggyakrabban jelentett jelei és tünetei a súlyos extrapiramidális reakciók, a hipotenzió és a szedáció (Beckett, 2014).

A tanulmány jelentősége Globálisan a COVID-19 nagyszámú fertőzéshez és halálozáshoz vezetett. Egyiptomban a megerősített esetek száma 30 000 fölé emelkedett az egyiptomi egészségügyi minisztérium szerint 2020. június 8-ig. Ezenkívül a kezelési protokoll a jelek és tünetek súlyosságától függően módosul annak érdekében, hogy csökkentsék az egyiptomi egészségügyi intézmények terhelését.

A COVID-19 lappangási ideje körülbelül 5,2 nap, amely után a tünetek megjelennek (Li et al., 2020). A COVID-19 tüneteinek megjelenésétől a halálig tartó időszak 1 héttől 6 hétig terjedt, átlagosan 2 héttel (W., J., & F., 2020). Ez az időszak változó, és a beteg életkorától és immunrendszeri állapotától függően határozható meg. A 70 év feletti betegeknek korlátozott ideje van a 70 év alattiakhoz képest (W. et al., 2020). A COVID-19 betegség kezdetén a legtöbb tünet a köhögés, láz és fáradtság, légszomj a köpettermelés mellett, fejfájás, nehézlégzés, hasmenés és limfopenia (Huang és mtsai, 2020; Ren et al., 2020; W. et al., 2020; Zhu et al., 2020). Klinikailag a mellkasi CT-vizsgálat a tüdőgyulladás diagnosztikus állapotát mutatja, azonban klinikailag tükröződik azokon a betegeken, akiknél akut légzési distressz szindróma, akut szívsérülés és a nagyüveg homályossága mutatkozott, amelyek hipoxémiához és halálhoz vezettek (Huang et al., 2020). Molekuláris szinten a COVID-19 gazdasejtekbe történő integrációjához a lizoszóma aktív működése szükséges, pH-értéke 4,5 és 5 között van. Ez a megfelelő pH a biokémiai reakciókhoz, amely végül a vírusfehérje burok eltávolításához és a vírus genetikai anyagának felszabadulásához vezet a replikációhoz és a molekuláris integrációhoz (Mindell, 2012).

A klórpromazin lúgos hatással van a lizoszómális pH-ra. A klórpromazin COVID-19 replikáció céljára történő újrahasznosításának jelentősége annak a ténynek köszönhető, hogy a 0,82 μM-os in vitro dózis lúgosító lizoszómához vezet, amely a legalacsonyabb dózis, és nincs toxicitása. A lizoszómális pH-lúgosítás bizonyítékát egy speciális fluoreszcens festék igazolta; LysoTracker Red1 DND-99 (LTR), amelyről a jelentések szerint felhalmozódik a lizoszómák az ioncsapdázás következtében, amely savas pH-t igényel. Minél nagyobb az LTR, annál nagyobb a pH savassága, és fordítva, a vizsgálat szerint a kiértékelést 200 µM és 0,82 µM közötti koncentrációtartományú klórpromazin kezelés után végeztük. Azt találták, hogy 30 perces klórpromazin invitro kezelés után dózisfüggően csökkent az LTR festődés (Lu, Sung, Lin, Abraham és Jessen, 2017). A legalacsonyabb hatásos dózis az invitro dózis in vivo átviteléhez, a következőképpen számítva:

(A kívánt dózis x a gyógyszer molekulatömege x a beteg átlagos tömege kg-ban)/1000

= (0,82 x 355 x 80 kg) / 1000 = 23,288 mg

Mivel a klórpromazin biohasznosulása 20-32% körüli (Beckett, 2014; Boyd-Kimball et al., 2019). Így a szükséges adag 100 mg lesz. Mivel a klórpromazint többnyire a CYP2D6 metabolizálja a májban, nagy valószínűséggel betegfüggő változó dózisválaszt fog mutatni. A 100 mg-os adag befolyásolhatja a vérnyomást, ezért a kumulatív dózist figyelembe kell venni. A kezdeti adag 50 mg/nap lesz három napon át, majd a gyógyulásig napi 100 mg-ra kell emelni. A klórpromazin toxicitása napi 3000 mg-os adagnál jelentkezhet (Beckett, 2014). Ennek célja a betegek további védelme, klinikai irányelveket és politikát kell kidolgozni, hogy etikai és jogi keretet biztosítsanak a klórpromazin COVID-19-zel történő további felhasználásához, valamint be kell tartani a gyógyszer kórházakban történő használatára vonatkozó irányelveket és intézményi szabályzatokat.

Ezenkívül a klinikusok és a gondozók a klórpromazint hozzáadhatják a COVID-19 orvosi kezelésének protokolljához, bizonyítékokon alapuló és átfogó ajánlásokkal a lehetséges előnyökről, kockázatokról és a kapcsolódó biztonsági kérdésekről. A kutató úgy vélte, hogy a tanulmány bizonyítottan megalapozott gyakorlatot ad majd a klinikusnak a COVID-19 replikációjának szabályozására klórpromazin segítségével. Bár a szakirodalom feltárta a klórpromazin nagy dózisainak lehetséges hipotenziós hatását, a gyógyszer jellegéből adódóan még mindig fennáll az enyhe hipotenzió előfordulásának kockázata alacsony dózis esetén.

A COVID-19 kezelésére szolgáló gyógyszerek hiánya nagy mértékben növeli ennek a tanulmánynak a jelentőségét és eredetiségét. A kutató célja, hogy bizonyítékot szolgáltasson a klórpromazin COVID-19-betegek klinikai képére gyakorolt ​​hatásáról.

A tanulmány célja:

A vizsgálat célja, hogy értékelje a klórpromazin hatását a betegség súlyosságának csökkentésére a COVID-19-betegek körében. A javuló klinikai eredményeket és a lélegeztetőgép-támogatás szükségességének csökkenését értékelik a kezelt betegeknél a kontrollcsoporthoz képest. Körülbelül 100, a kairói egyetemi kórházakban COVID-19 miatt kórházba került résztvevőt vonnak be ebbe a vizsgálatba.

Kutatási hipotézis:

A tanulmány céljának teljesítése érdekében a következő kutatási hipotézist állítom fel:

H. A klórpromazin adagolása a WHO ordinális skála szerint becsült betegség súlyosságának csökkenéséhez vezet az idő múlásával. Az elsődleges célt a véletlen besorolás időpontjától számított 0., 3., 7., 11. és 15. napon skálapontszámmal kell értékelni.

Alhipotézisek:

H1. A klórpromazin beadása befolyásolja a hőmérsékleti átlagpontszámokat a COVID-19 H2 betegeknél a rutin kezelést kapó kontrollcsoporthoz képest. A klórpromazin beadása befolyásolja a szívfrekvencia átlagpontszámait a COVID-19 betegeknél a rutin kezelést kapó kontrollcsoporthoz képest.

H3. A klórpromazin beadása befolyásolja a légzésszám átlagpontszámait a COVID-19 betegeknél a rutin kezelést kapó kontrollcsoporthoz képest.

H4. A klórpromazin beadása befolyásolja az oxigénszaturációs átlagpontszámokat a COVID-19 H4-es betegeknél a rutin kezelésben részesülő kontrollcsoporthoz képest. A klórpromazin beadása befolyásolja az oxigénigényt a COVID-19 betegeknél a rutin kezelésben részesülő kontrollcsoporthoz képest.

H5. A klórpromazin beadása befolyásolja a kórházi tartózkodási idő átlagos pontszámait a rutin kezelést kapó kontrollcsoporthoz képest a COVID-19 betegek körében.

H6. A klórpromazin beadása befolyásolja a mellkasi CT-foltok pontszámait a COVID-19 betegeknél a rutin kezelést kapó kontrollcsoporthoz képest.

H7. A klórpromazin beadása befolyásolja a D Dimer átlagpontszámait a COVID-19 betegeknél a rutin kezelést kapó kontrollcsoporthoz képest.

H8. A klórpromazin beadása befolyásolja a limfocitaszám átlagos pontszámát a COVID-19 betegeknél a rutin kezelést kapó kontrollcsoporthoz képest.

H9. A klórpromazin beadása befolyásolja a C-reaktív fehérje (CRP) átlagos pontszámát a COVID-19 betegeknél a rutin kezelést kapó kontrollcsoporthoz képest.

H10. A klórpromazin beadása befolyásolja a laktát-dehidrogenáz (LDH) átlagos pontszámát a COVID-19 betegeknél a rutin kezelésben részesülő kontrollcsoporthoz képest.

H11. A klórpromazin beadása befolyásolja az S-ferritin átlagpontszámait a COVID-19 betegeknél a rutin kezelést kapó kontrollcsoporthoz képest.

H12. A klórpromazin beadása befolyásolja az artériás vérgázok átlagos pontszámait a COVID-19 betegeknél a rutin kezelésben részesülő kontrollcsoporthoz képest.

H13. A klórpromazin beadása befolyásolja a hőmérsékleti átlagpontszámokat a COVID-19 H14-es betegeknél a rutin kezelést kapó kontrollcsoporthoz képest. A klórpromazin beadása befolyásolja a kreatin-foszfokináz (CPK) átlagos pontszámát a COVID-19 betegeknél a rutin kezelést kapó kontrollcsoporthoz képest.

H15. A klórpromazin beadása befolyásolja a COVID-19 negatív PCR-jének idejét a COVID-19 betegeknél a rutin kezelést kapó kontrollcsoporthoz képest.

Mód

Kutatási terv:

Egyközpontú, egyszeresen vak randomizált, kontrollált vizsgálat. Az érdeklődésre számot tartó populáció minden alanyát véletlenszerűen besorolják a két csoport egyikébe, az egyik csoportba, akik ki vannak téve a beavatkozásnak, vagy egy másik csoportba, akik a kórházi rutinkezelésben részesülnek.

Beállítások Ezt a vizsgálatot az új EL Kasr Al Aini kórházi izolációs osztályokon végzik. Az új EL Kasr Al Aini a Kairói Egyetemhez kapcsolódó kórház. Az egyiptomi egészségügyi minisztérium szerint azokat a COVID-19 betegeket izolációs osztályra utalják, akik a COVID-19 kezelési protokollban részesülnek.

Minta:

A COVID-19-betegek kényelmes mintáját véletlenszerűen két csoportba osztjuk; vizsgálati és kontrollcsoport. Az adatokat 14 napon keresztül gyűjtik, figyelembe véve, hogy a betegek száma nem lesz kevesebb 100-nál.

A kísérleti munka leírása (Klórpromazin beadása) A vizsgálati csoportot úgy választjuk ki, hogy megfeleljen a beválasztási kritériumoknak, ezt követően a vizsgáló írásos beleegyezését kéri a vizsgálatban részt venni szándékozó betegektől. Az alanyok véletlenszerű besorolását, majd a kiindulási laboratóriumi eredményeket, a klinikai adatokat és a betegség súlyossági pontszámát a WHO ordinális skála szerint rögzítik mindkét csoportban, majd a kezdő adag 50 mg klórpromazin-hidroklorid szájon át naponta egyszer, éjszaka három napon keresztül, amelyet megdupláznak 100 mg-ra. / nap a gyógyulási kritériumok teljesüléséig legfeljebb 14 nappal. A laboratóriumi és klinikai eredmények kiértékelése a randomizálás napjától számított 0., 3., 7., 11. és 15. napon kezdődik.

Etikai megfontolások Amint az Etikai és Kutatási Bizottság jóváhagyta a protokollt, hivatalos engedélyt kell kérni a kórházi adminisztrátoroktól. Is; minden beteg tájékoztatást kap a vizsgálat céljáról és fontosságáról. A vizsgáló megerősíti a betegekkel, hogy a vizsgálatban való részvétel önkéntes alapon történik. Jogukban áll szankció nélkül kilépni a kutatásból, és ez nem érinti a biztosított rutinellátást. Az anonimitás és a titkosság az adatok kódolásával biztosított. A vizsgálati alanyok tájékoztatást kapnak arról, hogy az adatokat engedélyük nélkül nem használják fel más kutatásban. Tájékozott beleegyezését kérik azoktól a betegektől, akik elfogadják, hogy részt vesznek a vizsgálatban.

Eljárás:

A vizsgálat elvégzésére vonatkozó hivatalos jóváhagyás kézhezvételét követően a kórház igazgatójától hivatalos engedélyt kell beszerezni a javasolt vizsgálat folytatásához. A vizsgálatban résztvevőket a bevonási kritériumok szerint választják ki, majd a vizsgáló írásos beleegyezést kér a vizsgálatban részt venni szándékozó résztvevőktől. A résztvevők véletlenszerűen kerülnek besorolásra a vizsgálati és a kontrollcsoportba. Mindkét csoport megkapja a rutinszerű orvosi kezelést. A végrehajtás során mindkét csoportra rögzítik a kiindulási klinikai, laboratóriumi adatokat és a betegség súlyossági pontszámát. A vizsgálati csoport azonban kezdetben 50 mg klórpromazin-hidrokloridot kap szájon át naponta egyszer, éjszaka három napon keresztül. Az adagot megduplázzák napi 100 mg-ra, amíg a gyógyulási kritériumok nem teljesülnek, de legfeljebb 14 nap. A dózist a biológiai hozzáférhetőség és a sejtek dúsításához szükséges legalacsonyabb hatékony dózis alapján számítják ki, amelynek legalább 0,82 uM-nak kell lennie (Lu et al., 2017). Végül mindkét csoportot a szerszámlapok segítségével ellenőrizni fogják, az esetleges komplikációkat feljegyezzük, és mindkét csoportra jelentjük. A vizsgáló rögzíti a páciens értékelési értékeit, amelyeknél a pulzusszámot és a perifériás oxigénszaturációt pulzoximetriával, a légzést a vizsgáló számlálja, a vérnyomást pedig digitális vagy higanyos vérnyomásmérővel méri. A laboratóriumi és klinikai adatok rögzítése megtörténik.

Adatelemzés:

A kapott adatokat táblázatba foglaljuk, kiszámítjuk és elemzik a Statistical Package for Social Science (SPSS) program 21-es verziójával. Leíró mint gyakoriság, átlag, szórás stb., a következtetési statisztikákon kívül, mint a T. teszt és az ANOVA, a vizsgálathoz kapcsolódó adatok elemzéséhez is használhatók. A szignifikancia szintje P ≤ 0,05 lesz.